Рак: чому тестування на наркотики потрібно вдосконалювати
Дослідники продовжують розробляти нові препарати для боротьби з раком, і хоча деякі з них дійсно ефективні, інші ніколи не виконують обіцянку. Зараз нове дослідження пояснює, чому багато ліків від раку можуть не працювати так, як думають їхні розробники. Але всередині проблеми також є її рішення.
Рак вражає мільйони людей у всьому світі, і в деяких випадках він не реагує на ті форми терапії, які зазвичай призначають лікарі.
З цієї причини дослідники продовжують шукати все ефективніші препарати, які можуть зупинити рак. Іноді ці нові терапевтичні препарати виправдовують сподівання їх розробників, тоді як інколи вони не дотягують.
Оскільки пошук вдосконалених протипухлинних препаратів триває, нове дослідження виявило, що багато нових ліків, які працюють, часто націлені на інші механізми, ніж ті, для яких їх призначили вчені.
Це також може пояснити, чому багато нових препаратів не працюють.
Висновки отримані командою вчених із лабораторії Cold Spring Harbor у Нью-Йорку, яка спочатку взялася вивчити інше питання. Джейсон Шелцер, доктор філософії, та команда спочатку хотіли виявити гени, які мали зв'язок із низьким рівнем виживання серед людей, які отримували лікування раку.
Але ця робота змусила їх знайти те, чого вони не очікували: що MELK, білок, раніше пов’язаний із ростом раку, не впливає на прогресування пухлини.
Оскільки ракові пухлини містять високий рівень MELK, дослідники вважали, що ракові клітини використовують цей білок для проліферації. Вони думали, що, зупинивши вироблення MELK, це також уповільнить ріст пухлини.
Однак Шелцер та його колеги виявили, що це неправда. Коли вони використовували спеціалізовану технологію редагування генів (CRISPR), щоб «вимкнути» гени, що кодують продукцію MELK, виявилося, що це не впливає на ракові клітини, які продовжували збільшуватися, як і раніше.
Якщо терапевтична мішень, яку дослідники вважали такою багатообіцяючою, не працює так, як очікували вчені, чи може це стосуватися й інших терапевтичних цілей? "Моїм наміром було дослідити, чи є MELK аберацією", - зазначає Шелцер.
Помилкове приміщення для нових наркотиків?
У поточному дослідженні - результати якого з’являються в журналі Наука поступальної медицини - Шелцер та його колеги дослідили, чи описаний "механізм дії" 10 нових препаратів точно відображає, як вони працюють.
Дослідники протестували всі 10 препаратів у клінічних випробуваннях за допомогою приблизно 1000 добровольців, котрі всі отримали діагноз раку.
"Ідея багатьох з цих препаратів полягає в тому, що вони блокують функцію певного білка в ракових клітинах", - пояснює Шелцер.
«І ми показали, що більшість цих препаратів не працюють, блокуючи функцію білка, який, як повідомляється, блокує. Тож це я маю на увазі, коли я говорю про механізм дії, - продовжує Шелцер.
Дослідник також припускає, що "[у певному сенсі це історія технологій цього покоління". Слідчі пояснюють, що до того, як технологія редагування генів стала більш розповсюдженим засобом зупинки вироблення білка, вчені використовували техніку, яка дозволяла їм діяти на втручання РНК.
Це біологічний процес, завдяки якому молекули РНК допомагають регулювати вироблення специфічних білків. Однак дослідники пояснюють, що цей метод може бути менш надійним, ніж використання технології CRISPR. Більше того, це може зупинити виробництво білків, відмінних від тих, які спочатку передбачались.
Тож команда продовжила перевірку точності механізму дії ліків за допомогою CRISPR. В експерименті вони зосередилися на досліджуваному препараті, який покликаний інгібувати вироблення білка під назвою «PBK».
Результат? "Виявляється, ця взаємодія з PBK не має нічого спільного з тим, як він насправді вбиває ракові клітини", - говорить Шелцер.
Пошук реального механізму дії
Наступним кроком було з’ясувати, яким був фактичний механізм дії препарату. Для цього дослідники взяли деякі ракові клітини і піддали їх дії, що нібито орієнтується на PBK, у високих концентраціях. Потім вони дозволили клітинам адаптуватися і виробити стійкість до цього препарату.
«Раки вкрай геномно нестабільні. Через цю властиву нестабільність кожна ракова клітина страви відрізняється від сусідньої. Ракова клітина, яка випадковим чином набуває генетичних змін, що блокують ефективність препарату, досягне успіху там, де загинуть інші », - пояснює Шелцер.
“Ми можемо цим скористатися. Визначивши ці генетичні зміни, ми можемо [також] визначити, як наркотик вбивав рак », - продовжує він.
Дослідники виявили, що ракові клітини, які вони використовували, розвивали свою стійкість до препарату шляхом еволюції мутації гена, який виробляє інший білок: CDK11.
Мутації означали, що препарат не може перешкоджати виробленню білка. Це свідчило про те, що замість PBK CDK11 може бути справжньою мішенню досліджуваного препарату.
"Багато ліків, які трагічно тестуються на хворих на рак людини, в кінцевому підсумку не допомагають хворим на рак", - зазначає Шелцер. Він додає, що якби вчені змінили спосіб проведення доклінічних випробувань, вони могли б отримати більш точне розуміння того, як діють ліки, і кому вони, найімовірніше, допоможуть.
«Якби подібні докази були регулярно збирані до того, як ліки потрапляли в клінічні випробування, ми могли б зробити кращу роботу, призначивши пацієнтам терапії, яка, швидше за все, принесе певну користь. Маючи ці знання, я вважаю, що ми можемо краще виконати обіцянку точної медицини ".
Джейсон Шелцер, доктор філософії
