Транспортний розпад у клітинах мозку може призвести до хвороби Альцгеймера, Паркінсона
Вивчивши процес у мишей та мух, вчені припускають, що нездатність транспортувати молекулярні машини, які розщеплюють білки в клітинах, може лежати в основі нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона.
Здатність розбирати пошкоджені білки, неправильну форму або надлишок вимог - це вирішальна функція в живих клітинах. Цей процес відбувається в певних місцях усередині клітини.
Деякі з цих місць можуть знаходитись на відстані більше 1 метра від тіла клітини в нейронах або нервових клітинах, оскільки вони лежать уздовж аксонів - довгих тонких волокон, що зв’язують їх з іншими нейронами.
Клітини використовують складні молекулярні машини, які називаються протеасомами, для розщеплення білків у їх конкретних місцях активності.
Однією з ознак нейродегенеративних захворювань є накопичення білків, які не змогли розщепитися.
Приклади включають накопичення бета-амілоїду при хворобі Альцгеймера та альфа-синуклеїну при хворобі Паркінсона.
У міру накопичення нерозкладених білків вони прилипають один до одного та інших речовин, закупорюючи клітини мозку та порушуючи їх функцію. Зрештою клітини перестають працювати і гинуть.
Помилка транспорту
Нові дослідження, проведені вченими з Університету Рокфеллера в Нью-Йорку, штат Нью-Йорк, підтримують ідею, що нездатність транспортувати протеасоми може бути причиною накопичення білка, що виникає при нейродегенеративних захворюваннях.
Дослідники повідомляють про свої висновки у двох останніх роботах - одній з них Розвивальна клітина а інший в PNAS.
"Це перше дослідження, яке знайшло механізм, за допомогою якого протеасоми переміщуються до нервових закінчень, щоб виконувати свою роботу", - говорить професор Герман Стеллер, старший автор обох досліджень.
"Коли цей механізм порушується, - додає він, - це тяжкі наслідки для функції та довготривалого виживання нервових клітин".
У першому дослідженні він та його колеги досліджували протеасоми у плодових мух та мишей. Там вони виявили, що білковий інгібітор протеасоми 31 (PI31) необхідний для транспортування протеасом в аксонах нейронів.
Здається, PI31 допомагає протеасомам з'єднуватися з молекулярними двигунами, які їх переправляють, а також сприяє руху двигунів. Без PI31 транспортування протеасом припиняється.
Маніпуляції з генами проливають більше світла
У другому дослідженні дослідники дослідили PI31 більш ретельно, маніпулюючи його геном.
Вони сконструювали мишей безшумно PI31 гени двох типів клітин мозку, які мають довгі аксони.
При відключенні гена ці клітини не могли виробляти білок PI31 і транспортувати протеасоми.
Вчені побачили, як це призвело до накопичення аномальних білків на кінцях довгих аксонів, або "дистальних кінчиків нейронів".
Вони також побачили, що нейрони з відсутнім PI31 виглядають дивно.
«Структурні дефекти» були особливо помітні на гілках аксонів та синапсах, які утворюють стики між нейронами.
"Примітно, що ці структурні зміни з віком поступово ускладнювались", - зазначає професор Стеллер.
Він пояснює, що коли вони спостерігали за мишами з цими дефектами, це нагадувало їм про "важкі поведінкові та анатомічні дефекти, які ми спостерігаємо при деяких нейрогенеративних захворюваннях людини".
Потенціал для нових методів лікування
Дослідники вважають, що їхні результати додадуть до зростаючих знань про роль PI31 у нейродегенеративних захворюваннях.
Наприклад, існує важкий тип хвороби Паркінсона, який вражає раніше в житті, ніж інші типи через мутацію ПАРК15 ген.
Вчені запропонували це тому, що ПАРК15 взаємодіє з PI31, його порушення може перешкоджати активності протеасом.
Дослідники вже вивчають, як використовувати PI31 та молекули, з якими він взаємодіє, як лікарські мішені.
Вони сподіваються, що це може призвести до лікування, яке втручається на початку захворювання, оскільки PI31 активний під час раннього формування нервових клітин.
Інший шлях, яким вони переслідують, - це як знову зупинити протеазомний транспорт.
Хоча нове дослідження фокусується на механізмах накопичення білка, професор Стеллер не вважає, що це є основною причиною, а більше симптомом чогось більшого, що відбувається.
"Наша робота припускає, що це дійсно починається з місцевого дефекту протеасом, що призводить до неможливості розкладання білків, які є критично важливими для нервової функції".
Проф. Герман Стеллер
