Ревматоїдний артрит: вчені зупиняють пошкодження тканин
Люди з ревматоїдним артритом мають несправний механізм роботи імунної системи. Її ремонт може зупинити запалення та пошкодження тканин, які хвороба завдає синовіальній тканині, яка вистилає та захищає суглоби.
До таких висновків дійшли вчені Медичної школи Стенфордського університету в Каліфорнії, продемонструвавши, як експериментальна сполука змогла відновити несправний механізм на мишачій моделі ревматоїдного артриту (РА).
Дослідження, яке зараз з’являється в журналі Імунологія природи повідомляє, як дослідники виявили несправність у Т-клітинах-помічниках імунної системи та як це змінює їх поведінку.
Професор Корнелія М. Веянд, яка є керівником імунології та ревматології, є старшим автором дослідження.
Вона та її колеги пояснюють, що коли дефектні Т-клітини-помічники потрапляють у синовіальну тканину, вони викликають агресивні імунні клітини та викликають запалення та руйнування нормальних синовіальних клітин.
Вони провели тести на мишах з трансплантатами синовіальної тканини людини, які запалилися після ін'єкцій допоміжних Т-клітин від людини з РА.
Експериментальна сполука зупинила несправний механізм у Т-клітинах-помічниках людини та зменшила їх запальний ефект на мишах.
Команда сподівається незабаром розпочати клінічні випробування сполуки або одного з його похідних на людях.
Ревматоїдний артрит та імунна система
РА - це захворювання, яке викликає набряк, скутість і біль у суглобах. Інші симптоми включають нудоту, втома та випадки лихоманки.
Хвороба вражає приблизно 1 із 100 людей. Хоча він може вражати в будь-якому віці, він частіше зустрічається у людей похилого віку. Крім того, жінки частіше розвивають його, ніж чоловіки.
Експерти точно не впевнені, що викликає РА. Однак вони дійшли висновку, що це аутоімунне захворювання, завдяки якому імунна система атакує здорові тканини так само, як атакує хвороботворні бактерії та віруси.
При РА імунна система неодноразово атакує синовію, тобто м’яку оболонку суглобів, яка перешкоджає потертості кісток одна від одної.
Руйнування синовії також відбувається при артрозі. Однак у цьому випадку шкода виникає в результаті зносу, який супроводжує старіння.
Запалення, що виникає при РА, може також пошкодити інші частини тіла. Наприклад, це може подвоїти ризик серцевих захворювань.
Професор Веянд зазначає, що хоча існуючі препарати можуть полегшити симптоми РА, вони не виправляють помилкові імунні клітини.
Вона та її колеги дізналися, що несправні Т-клітини-помічники відволікають їхні внутрішні клітинні ресурси від виробництва енергії до отримання "армії запального потомства".
"Ця клітинна армія, - пояснює професор Веянд, - виходить з лімфатичних вузлів, пробивається до синовіальних тканин, проживає там і викликає запальні пошкодження, що є ознакою ревматоїдного артриту".
Несправні клітини відволікають використання глюкози
Недавнє дослідження базується на попередній роботі, в якій команда спостерігала певні відмінності в Т-клітинах-помічниках здорових людей та тих, хто страждає РА.
Наприклад, вони помітили, що в РА хелперні Т-клітини мають низький рівень АТФ, який є молекулою, яку всі клітинні процеси використовують як одиниці енергії.
Однак, незважаючи на низький рівень АТФ, аберрантні клітини надсилають глюкозу, щоб допомогти виробляти нові клітинні матеріали, замість того щоб виробляти більше АТФ. Виготовлення нових клітинних матеріалів просто завдає подальшої шкоди.
У здорових людей Т-клітини-помічники не поводяться так. Це пов’язано з тим, що коли вони відчувають низький рівень АТФ, вони перенаправляють глюкозу в сторону отримання більшої кількості АТФ.
Механізм, який допомагає Т-клітинам відчувати низький рівень АТФ, покладається на молекулу, яка називається АМФК, яка контролює співвідношення АТФ і двох основних продуктів, на які він розпадається.
Коли відношення АТФ до цих продуктів розпаду опускається нижче певного рівня, AMPK спрацьовує на перемикач, який відволікає глюкозу від виготовлення клітинних матеріалів до виробництва АТФ-палива.
"Коли в вашому домі холодно, - пояснює професор Веянд, - вам потрібно кидати колоди у свій камін, а не використовувати їх для будівництва нового будинку на задньому дворі".
Причина відмови моніторингу АТФ
В недавньому дослідженні професор Вейанд та її команда розкрили причину, чому AMPK не може правильно контролювати АТФ у допоміжних Т-клітинах у людей, які страждають на РА.
Вони виявили механізм, який активує AMPK. Механізм, який повинен мати місце на поверхні лізосом, включає невелику групу хімічних речовин, що приєднуються до AMPK.
Лізосоми - це маленькі мішечки всередині клітин, які відіграють кілька різних ролей. В одній ролі вони діють як переробники клітинного сміття. Вони також можуть виконувати кілька інших завдань завдяки ряду рецепторів, ферментів, каналів та різних інших білків, які вони мають на зовнішніх мембранах.
Одна з ролей лізосом полягає у тому, щоб дозволити AMPK вставити себе у великий білковий комплекс на своїй поверхні. Потім AMPK може перенаправляти глюкозу назад, виробляючи АТФ у допоміжних Т-клітинах, які опустилися нижче порогу АТФ.
Для нового дослідження професор Вейанд та її команда порівняли Т-клітини-помічники 155 осіб з РА та стільки ж здорових людей. Вони також порівнювали їх із клітинами осіб, які страждають іншими типами аутоімунного захворювання.
Вони виявили, що Т-клітини-помічники людей з РА, тих, хто має здоровий стан, та тих, хто має інші аутоімунні захворювання, мають однакову кількість AMPK.
Однак різниця полягала в тому, що молекули AMPK у Т-клітинах-помічниках ревматоїдного артриту залишалися неактивними та не з’являлись на поверхнях лізосом.
Крім того, молекули AMPK у цих зразках з РА не мали виразної особливості, яка була присутня в здорових та інших аутоімунних зразках. Їм не вистачало молекул міристинової кислоти на задньому кінці.
Ремонт механізму
Дослідники виявили, що Т-клітини-помічники ревматоїдного артриту також містять набагато нижчі рівні ферменту NMT1. Цей фермент допомагає прикріпити міристинову кислоту до задніх кінців білків.
При подальшому дослідженні група виявила, що «хвостики» міристинової кислоти допомагають прикріпити AMPK до поверхні лізосом.
Коли дослідники підвищили рівень NMT1 у ревматоїдних хелперних Т-клітинах, вони виявили, що клітини секретують менше запальних молекул.
Нарешті, команда виявила, що експериментальна сполука A769662 може активувати AMPK, навіть коли вона насправді не прикріплена до поверхні лізосоми.
Ця сполука «перевернула» запальний вихід Т-клітин-помічників ревматоїдного артриту на моделі миші. Це також зменшило схильність Т-клітин-помічників до "інфільтрації та пошкодження синовіальної тканини людини у мишей".
“Ми знаємо, як ці імунні клітини підживлюють їх погану поведінку. І тепер ми показали, що можемо змінити цю поведінку та змусити ці клітини поводитись як слід ".
Професор Корнелія М.Веянд
