"Природний інсектицид" вбиває розвинені клітини раку простати
Однією з ознак запущеного раку простати є дефектний ген супресора пухлини PTEN. Тепер, після скринінгу сполук на їх вплив на клітини без ПТЕН, вчені виявили, що природний інсектицид, який називається дегеліном, може вбивати такі клітини, порушуючи їх енергетичне забезпечення.
Дегелін належить до класу препаратів, відомих як інгібітори мітохондрій. Препарати блокують дію мітохондрій.
Мітохондрії - це крихітні відділи всередині клітин, які перетворюють глюкозу в клітині в молекули аденозинтрифосфату (АТФ), які служать одиницями енергії для підживлення різних функцій клітини.
Вчені з лабораторії Cold Spring Harbor в Нью-Йорку виявили, що обробка клітин, у яких відсутній PTEN, деякими типами інгібіторів мітохондрій змушує клітини використовувати глюкозу з навколишнього середовища для виробництва АТФ, а потім транспортувати її в свої мітохондрії для їх збереження.
Це як би клітини без PTEN, пояснює керівник дослідження Ллойд Тротман, професор лабораторії Cold Spring Harbor, "споживають величезну кількість глюкози", щоб допомогти своїм мітохондріям вижити. Вони роблять це до того, що у них закінчується паливо і гине.
Дослідники описують свою роботу, яка включала використання генетичної моделі миші метастатичного раку передміхурової залози, розроблену групою професора Тротмана, у статті, опублікованій у журналі Звіти стільникових мереж.
Вони припускають, що їх результати показують, що при правильній дозі певні інгібітори мітохондрій, такі як дегелін - і інший, який вони визначили під назвою ротенон - можуть вбивати клітини раку простати, не завдаючи шкоди здоровим клітинам.
Однак вони також зазначають, що терміни та умови повинні бути в самий раз - наприклад, препарат не буде працювати, якщо рівень глюкози високий.
«Надія є, - пояснює проф. Тротман, - що ретельно розпочате введення цих препаратів може набагато покращити вікно вибіркового вбивства».
Рак простати та супресори пухлини
Після раку шкіри рак простати є найпоширенішим раком серед чоловіків у Сполучених Штатах, де, за оцінками, в 2017 році 161 360 людей виявили, що вони страждають на це захворювання.
У переважній більшості випадків рак передміхурової залози діагностується ще до початку захворювання. Поки рак перебуває в цьому локалізованому стані, його набагато легше лікувати, а 5-річна виживаність близько 100 відсотків.
Однак, як тільки рак став метастатичним - тобто він поширився і створив нові пухлини в інших частинах тіла - його набагато важче лікувати.
Для чоловіків з діагнозом метастатичний або запущений рак передміхурової залози середня 5-річна виживаність становить 29 відсотків.
У своїй дослідницькій роботі автори зазначають, що «ознакою запущеного раку простати» є те, що два гени-супресори пухлини - PTEN і p53 - не працюють належним чином, оскільки вони мутовані.
Коли гени-супресори пухлини працюють належним чином, вони «уповільнюють поділ клітин», відновлюють порушену ДНК і викликають запрограмовану загибель клітин.
Несправні гени-супресори пухлини, навпаки, не виконують цих функцій і породжують дефектні клітини, які можуть неконтрольовано рости і спричиняти рак.
Дегелін зупинив прогресування раку
Професор Тротман та його колеги припускають, що з 3 мільйонів чоловіків у США, які страждають на рак передміхурової залози, "приблизно 100 000 переносять рак із комутацією [PTEN та p53]".
Це «спонукало» їх шукати препарати, які можуть ефективно працювати проти раку передміхурової залози, що мають мутовані PTEN та p53.
Однак, оскільки "кілька досліджень" показали, що втрата лише p53 не призводить до раку передміхурової залози, вони вирішили зосередитись на PTEN.
Дослідники розпочали дослідження, провівши серію експериментів із використанням клітин з PTEN і без нього.
Вони виявили, що дегелін має здатність вбивати обидва типи клітин, але доза, необхідна для вбивства клітин за допомогою PTEN (нормальна клітинна модель), була в 500 разів більшою, ніж доза, необхідна для вбивства клітин без PTEN (модель ракових клітин).
Вони також виявили, що препарат набагато сильніше впливає на клітини без PTEN, оскільки їх мітохондрії споживають АТФ "замість того, щоб виробляти його".
«Це прямо протилежне, - каже професор Тротман, - того, що повинні робити мітохондрії. Мітохондрії повинні генерувати АТФ для решти клітини ".
Нарешті, коли вони протестували дегелін на своїй мишачій моделі «летального» метастатичного раку передміхурової залози, дослідники виявили, що він зупинив прогресування раку.
Препарат вимагає низького рівня глюкози
Дослідники припускають, що "вразливість", виявлена їхніми висновками в клітинах з дефіцитом PTEN, може відкрити шлях для "високоселективного націлювання на невиліковний" рак простати за допомогою інгібіторів мітохондрій.
Метформін, широко призначений препарат для лікування діабету, також є інгібітором мітохондрій і вже тестується в клінічних випробуваннях як протиракове лікування.
Автори зазначають, що у випадку раку передміхурової залози лікування метформіном, здається, зменшує кількість смертностей від захворювань, але не частоту.
"Це говорить про те, - додають вони, - що метформін переважно може бути націлений на агресивний [рак простати]", і в даний час проводяться дослідження, які намагаються це з'ясувати. Вони пропонують, щоб їхні нові результати "сприяли цим зусиллям".
Однак вони зазначають, що їх дослідження також припускає, що однією з умов, необхідних для того, щоб інгібітори мітохондрій мали "максимальну селективну вбивчу силу", є "виснаження запасів глюкози клітин пухлини".
Це свідчить про необхідність лікування, протилежного сценарію лікування діабету, при якому метформін приймають відразу після їжі, коли рівень глюкози в крові високий.
Автори роблять висновок:
"Натомість наші результати свідчать про те, що більшої селективності можна досягти, якщо вводити ліки, коли рівень глюкози в крові низький".
