Експериментальний препарат націлений на головну слабкість раку простати
Значна кількість чоловіків у США та у всьому світі стикаються з діагнозом рак передміхурової залози, а в деяких випадках повторювані пухлини настільки стійкі, що не піддаються лікуванню. Нові дослідження, можливо, з’ясували, чому і потенційно як знищити ці вперті пухлини.
За оцінками Національного інституту раку (NCI), у 2018 році у 164 690 людей буде діагностовано рак простати.
Вони припускають, що більше 11 відсотків чоловіків отримають цей діагноз у певний момент свого життя.
Лікування раку простати може включати променеву терапію, гормональну терапію та хіміотерапію.
Але, на жаль, у багатьох випадках пухлини, які повторюються після початкового лікування, в основному не піддаються терапії.
У знаменному дослідженні вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF) не тільки визначили фактори, що роблять деякі раки передміхурової залози настільки стійкими, але вони також визначили експериментальний препарат, який може нейтралізувати ці захисні сили та усунути пухлини.
«Ми дізналися, - каже старший автор дослідження Давіде Руггеро, - що ракові клітини стають« залежними »від синтезу білка, щоб забезпечити їх потребу в швидкісному зростанні, але ця залежність також є відповідальністю: занадто великий синтез білка може стати токсичним. "
"Ми виявили молекулярні обмеження, які дозволяють раковим клітинам тримати свою залежність під контролем, і показали, що якщо ми усунемо ці обмеження, вони швидко згоряють під тиском власної жадібності до білка".
Висновки дослідників були опубліковані в журналі Наука поступальної медицини.
Агресивні форми контролюють синтез білка
Попереднє дослідження, проведене Руджеро та іншими дослідниками, показало, що численні типи раку "зачеплені" за білки - вони містять генетичні мутації, що стимулюють високий рівень синтезу білка. Цей надлишок, пояснює вчений, насправді може запустити процес загибелі клітин.
Це частина клітинної реакції на стрес, яка охоплює будь-які зміни, що відбуваються в клітині в результаті впливу стресових факторів у її безпосередньому оточенні.
Однак, схоже, це не справедливо у випадку еластичних клітин раку простати. Вони пояснюють, що Руггеро та команда часто містять не одну, а кілька генетичних мутацій, що обумовлюють підвищене вироблення білка.
Однак, всупереч усім сподіванням, це не викликає загибелі клітин при пухлинах раку простати. Тож вчені запитали: як ці раки захищають власну цілісність, і як ми можемо порушити цей захисний механізм?
Для того, щоб відповісти на це питання, дослідники працювали з мишами, які були генетично розроблені для розвитку раку передміхурової залози - зокрема, пухлин, що представляють пару генетичних мутацій, виявлених майже у половини всіх людей із стійким до лікування раком передміхурової залози.
Ці мутації сприяють надмірній експресії онкогену MYC (що сприяє зростанню раку) та інгібують експресію гена PTEN (що пов'язано з придушенням пухлини).
Але, на здивування команди, рак простати, що представляв ці мутації, також мав нижчий рівень синтезу білка - на відміну від менш агресивних типів раку, який мав лише одну мутацію.
"Я витратила 6 місяців, намагаючись зрозуміти, чи це насправді відбувається, тому що це зовсім не те, що ми очікували", - зізнається співавтор дослідження Кристал Конн.
Експериментальний препарат для мозку виявляється ефективним
Зрештою Конн зрозумів, що пари мутацій, які контролювали експресію MYC і PTEN, у поєднанні також активували щось, що називається "розгорнута білкова реакція" на клітинному рівні.
Ця реакція дозволяє раковим клітинам стати стійкими до клітинного стресу, знижуючи рівень синтезу білка. Це робить це, перетворюючи білок під назвою eIF2a, який допомагає полегшити вироблення білка, в інший вид білка, який називається P-eIF2a. Це має протилежний ефект: зменшити регулювання синтезу.
Подальші аналізи, проведені на пухлинах раку передміхурової залози людини, показали, що високий рівень P-eIF2a був сильним предиктором негативних наслідків для здоров'я пацієнтів із стійкими формами раку.
Отже, дослідники вирішили продовжити і перевірити, чи блокування продукції P-eIF2a змінить реакцію ракових клітин на стільниковий стрес і зробить їх вразливими до клітинної загибелі.
Вони співпрацювали з Пітером Вальтером, також з UCSF, чия власна група дослідників виявила, що молекула, яку називають інтегрованим інгібітором стресової реакції (ISRIB), може змінити ефекти P-eIF2a.
Раніше ISRIB не розглядався як корисний інструмент для лікування раку. Натомість Уолтер та його лабораторія використовували його як препарат, який може зменшити вплив серйозних пошкоджень мозку у гризунів.
Однак механізм, за допомогою якого він це робить, полягає в посиленні синтезу білка в уражених нейронах.
«Красива наукова робота»
У новому дослідженні Конн та її команда вводили ISRIB мишам з раком простати. Вони також протестували його на клітинних лініях раку простати людини in vitro.
Результати були багатообіцяючими; молекула відновила високий рівень синтезу білка при агресивному раку із поєднаними генетичними мутаціями, тим самим піддаючи їх стійкому клітинному стресу та викликаючи апоптоз або загибель клітин.
Крім того, дослідники побачили, що ISRIB не впливає на здорові клітини, що оточують ракову тканину.
Потім команда провела деякі експерименти на мишах, яким було трансплантовано тканину раку простати людини - процес, відомий як "ксенотрансплантати, отримані пацієнтом".
Вони виявили, що тварини, які отримали зразки агресивних пухлин - з мутаціями MYC / PTEN - дуже добре реагували на ISRIB, і їх пухлини різко скоротилися.
Миші, які отримували менш агресивний трансплантат раку простати, лише тимчасово сповільнювали ріст пухлини.
"Разом ці експерименти показують, що блокування передачі сигналів P-eIF2a за допомогою ISRIB уповільнює прогресування пухлини, а також знищує клітини, які вже прогресували або метастазували, щоб стати більш агресивними", - пояснює Конн.
А співавтор Пітер Керролл додає: "Це прекрасна наукова робота, яка може призвести до терміново необхідних нових стратегій лікування чоловіків з дуже запущеним раком простати".
