Як генетичні відмінності впливають на ризик розвитку біполярного розладу?
Свіжі результати недавнього дослідження генетики та біології біполярного розладу можуть покращити діагностику та лікування виснажливого стану.
Так дійшли висновку вчені з Інституту навчання та пам'яті Пікоуера Массачусетського технологічного інституту (MIT) у Кембриджі, які провели нове дослідження.
У попередній роботі вони вже показали, що білок, який називається ген пластичності-кандидата 2 (CPG2), допомагає регулювати силу синапсів у мозкових ланцюгах. Синапси - це сполучники, за допомогою яких нервові клітини, або нейрони, передають хімічні сигнали один одному.
У пізніших дослідженнях дослідники виявили, що мозок людей з біполярним розладом містив надзвичайно низький рівень CPG2.
Вони також пов'язали конкретні варіанти гена CPG2 з дисфункцією в синапсах. Ці самі генетичні відмінності трапляються у людей з біполярним розладом.
Команда повідомляє про висновки у статті, яка тепер є в журналі Молекулярна психіатрія.
«Це рідкісна ситуація, - каже старший автор дослідження Еллі Недіві, професор кафедри біології та мозку та когнітивних наук в Массачусетському технологічному інституті, - коли люди змогли пов'язати мутації, генетично пов'язані з підвищеним ризиком розладу психічного здоров'я, з основна клітинна дисфункція ".
"Для біполярного розладу це може бути єдиним", - додає вона.
Вона та її колеги не припускають, що виявлені ними варіанти генів насправді викликають біполярний розлад.
Однак вони пропонують те, що наявність цих особливих генетичних відмінностей може зробити людей більш сприйнятливими до біполярного розладу.
Наприклад, у лабораторних моделях вони іноді спостерігали дисфункцію синапсів із комбінованими, а не одиничними варіантами.
Біполярність та роль CPG2 у синапсах
За даними Національного інституту психічного здоров’я, близько 4,4 відсотка дорослих людей у Сполучених Штатах у певний момент свого життя матимуть біполярний розлад.
Люди з біполярним розладом переживають епізоди манії та депресії, які спричиняють екстремальні зміни настрою, рівня активності та енергії.
Епізоди набагато важчі, ніж “злети і падіння”, які стосуються більшості людей. Вони можуть дуже ускладнити виконання повсякденних завдань, зближення з людьми, навчання та кар’єру.
Біполярний розлад є основною причиною інвалідності та високої смертності від самогубств. Наркотики не завжди спрацьовують, і не кожен із біполярними хворобами переживе повне відновлення між епізодами.
Професор Недіві та її команда багато років вивчають синапси.
Вони виявили, що CPG2 впливає на синаптичну силу, допомагаючи регулювати кількість рецепторів хімічних сигналів, що проходять між нейронами.
Низький CPG2 пов’язаний з біполярним розладом
Ген, який містить інструкції щодо виготовлення CPG2, - це Spectrin Repeat, що містить білок ядерної оболонки 1 (SYNE1).
Дізнавшись, що дослідження мали пов'язані варіанти в SYNE1 щоб підвищити ризик розвитку біполярного розладу, команда вирішила дослідити основну біологію у світлі власних висновків про CPG2.
Дослідники почали з дослідження посмертної тканини мозку з різних банків мозку.
Зразки надходили від людей, яким був поставлений діагноз біполярного розладу або інших психічних захворювань, які поділяють деякі його симптоми, такі як шизофренія або велика депресія. Вони також досліджували зразки осіб, які не мали жодного з цих захворювань.
Під час обстежень було виявлено, що лише тканини мозку людей з біполярним розладом містять значно менше CPG2.
Біполярні зразки не виявили нижчих рівнів інших білків, які, як відомо, відіграють певну роль у синаптичних функціях: лише CPG2 був нижчим.
«Наші висновки, - пишуть автори, - демонструють специфічну кореляцію між низьким рівнем CPG2 та частотою [біполярного розладу], яка не поділяється на хворих на шизофренію чи велику депресію».
Пошук посилань на SYNE1 варіанти
Потім дослідники використовували для пошуку інструменти глибокого секвенування SYNE1 варіанти біполярних зразків тканини мозку, які показали знижений рівень CPG2.
Вони зосередили свої зусилля на областях гена, які контролюють експресію CPG2, а отже і на кількості, яку виробляють клітини.
В окремій вправі вони також здійснили пошук геномних архівів, щоб виявити варіанти в регіонах, що кодують CPG2 SYNE1. Відмінності в цьому кодуванні можуть впливати на структуру та функції білка.
Потім в експериментах з культивованими нейронами команда вивчила клітинні ефекти обох типів варіантів: в області зміни експресії CPG2 SYNE1 і ті, що знаходяться в області кодування білка.
Ефекти від одинарного та комбінованого варіантів
Результати показали, що деякі варіанти генів, що змінюють експресію, не впливали на рівень CPG2, тоді як інші суттєво змінювали його.
Команда також знайшла два приклади парних варіантів, які зменшували експресію CPG2, але які не мали ефекту як окремі варіанти.
Також був ряд результатів в експериментах з варіантами кодування білка. Вони ідентифікували SYNE1 відмінності, які певною мірою змінювали структуру або функцію CPG2.
Наприклад, один SYNE1 Варіант зменшив здатність CPG2 прикріплюватися до «шипів», що містять збудливі синапси, тоді як інший погіршував кругообіг рецепторів у синапсах.
Висновки показують, наскільки конкретні SYNE1 відмінності, що трапляються у людей з біполярним розладом, можуть порушити функцію білка, який відіграє ключову роль у зв’язках у мозкових ланцюгах.
Зараз необхідні подальші дослідження, щоб визначити, як може розвинутися біполярний розлад внаслідок таких клітинних збоїв.
Професор Недіві та її команда планують вивчити вплив деяких варіантів на поведінку тварин. Вони також хочуть уважніше розглянути деякі з порушених клітинних процесів та способи їх виправлення.
Поряд з цими дослідженнями вони продовжуватимуть досліджувати зразки людини, щоб дізнатись більше про конкретні варіанти генів та їх зв'язки з ризиком та розвитком біполярного розладу.
