Подвійна атака двома існуючими препаратами знищує рак легенів
Загальнодоступні дослідження роблять висновок, що використання двох існуючих препаратів може успішно лікувати певний рак легенів. Дослідження глибоко заглиблюється в набір молекулярного виживання пухлин легенів.
В даний час рак легенів є основною причиною смерті від раку в США, що призводить до майже 160 000 смертей щороку.
Багатьох рухає онкоген KRAS. KRAS є важливим геном, але у своїй мутантній формі він є важливим кроком у генерації багатьох видів раку.
Понад 30 років онкоген KRAS є центром досліджень. Пошук способу видалення зубів був би ключовим у лікуванні ряду видів раку.
В рамках цих зусиль, а не безпосередньо націлюючись на ген, деякі вчені зосередилися на шляхах, які пов'язані з помилковим геном.
Один із шляхів, що цікавить центри інсуліну та інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1). Цей шлях допомагає регулювати надходження поживних речовин у клітину, забезпечуючи її енергією та сировиною, необхідними для росту.
Якщо постачання пального пухлинною клітиною може бути припинено, її подальший похід може бути зупинений. Однак незрозуміло, чи залежать онкогени KRAS від цього конкретного шляху, і, як свідчать клінічні випробування, результати не обнадійливі.
Насправді, одне дослідження на мишах показало, що пухлини легенів насправді стали більш агресивними після придушення шляху.
Атакуючи шляхи, пов'язані з KRAS
Не сподівавшись, команда з Бостонської дитячої лікарні в штаті Массачусетс застосувала новий підхід. У згаданому вище дослідженні на мишах сигнальний шлях інсулін / IGF-1 був лише частково закритий. Однак в останньому дослідженні була використана генетична техніка, яка повністю його закрила.
Для цього вчені схрестили два штами генетично модифікованих мишей. Перший - це добре використовувана модель раку легенів, керованого KRAS, а другий - миша, яка використовується для вивчення діабету, у якого відсутня сигналізація про інсулін / IGF-1.
У моделі миші на діабеті шлях інсуліну / IGF-1 не стримується делецією двох генів: Irs1 та Irs2. Вони кодують білки-адаптери, які необхідні для безперебійної роботи шляху інсулін / IGF-1.
«У нашому дослідженні використовується надійний спосіб блокування передачі сигналів про інсулін / IGF-1 і розглядається давнє питання щодо KRAS-мутантного раку легенів. Коли ви використовуєте генетику, результати можуть бути більш переконливими ".
Старший автор дослідження Нада Калаані, доктор філософії, доцент Гарвардської медичної школи, Бостон, Массачусетс
Використовуючи свою нову модель, вчені продемонстрували, що пригнічуючи два адаптерні білки, сигналізація про інсулін / IGF-1 блокується, а пухлини легенів значно придушуються:
"Майже всі тварини в цій моделі раку легенів зазвичай гинуть протягом 15 тижнів після активації KRAS", - говорить Калаані. "Але ті, хто втратив і Irs1, і Irs2, були повністю в порядку - ми не бачили практично жодних пухлин за 10-15 тижнів".
Цей висновок є важливим, оскільки препарати, що блокують передачу сигналів про інсулін / IGF-1, уже використовуються та є у вільному доступі.
Результати опубліковані цього тижня в Праці Національної академії наук. Хоча попередні висновки можна сподіватися, дослідники знали, що потрібно зробити ще багато роботи; рак - це складна, постійно трансформується хвороба із жахливим хистом до обходу медичних втручань.
Знедолений рак легенів
Щоб спостерігати, чи змогли ракові клітини обійти цей новий блокпост, команда дозволила тваринам жити довше, щоб побачити, що сталося далі.
Як пояснює Калаані: «Досить [приблизно] приблизно в 16 тижнів ми почали спостерігати деякі пухлини. Тоді ми запитали, як ці клітини пухлини змогли подолати втрату Irs1 та Irs2? "
Відповідь було знайдено в рівнях основних клітинних будівельних блоків: амінокислот. Пухлинні клітини, у яких відсутній адаптерний білок, не змогли перемістити амінокислоти в свої клітини, незважаючи на рясний запас поза клітиною.
"Фактори росту, такі як IGF-1, повідомляють клітинам, що поживні речовини навколо, - каже Калаані, - тому, коли ви пригнічуєте їх сигналізацію, клітини пухлини не поглинають амінокислоти і думають, що вони голодують".
"Але ми виявили, що пухлинні клітини можуть це компенсувати і розщеплювати власні білки, утворюючи амінокислоти".
Отже, пухлини, керовані KRAS, викинули криву кульку: вони знову знайшли обхідний шлях. Розбиваючи себе - в процесі, відомому як автофагія - вони можуть генерувати сировину, необхідну їм для процвітання.
Однак дослідники були на крок попереду.
Напрямок раку на перевалі
Препарати, що інгібують розщеплення білка, вже доступні. Сюди входять хлорохін, який в даний час бере участь у ряді досліджень протиракових препаратів, і бортезоміб, який блокує протеасоми (структури, що перетравлюють білки) і вже використовується для лікування мієломи.
Коли два зубці нападу поєдналися, результати були більш ніж обнадійливими. Вони виявили, що пухлинні клітини без браку Irs1 та Irs2 погано ростуть, і, коли додавали інгібітори, ріст майже повністю зупинявся.
Тепер будуть потрібні додаткові дослідження, щоб зрозуміти, як ці два типи препаратів можуть взаємодіяти у пацієнта. Однак це значний прорив, і дослідники раді перейти до наступної фази.
"Наша робота намагається виявити метаболічні залежності та вразливість пухлин", - говорить Калаані. "Якщо ми визначимо співробітників, ми хотіли б провести клінічне випробування недрібноклітинного раку легенів, що поєднує інгібітори IGF-1 з інгібіторами аутофагії або інгібіторами протеасом".
Випробувавши до межі зламу кожну частину набору для виживання пухлинних клітин, одного разу дослідники переможуть рак.
