РАК: ВИЯВЛЕНО НОВУ МІШЕНЬ ДЛЯ ЛІКАРСЬКО-СТІЙКИХ ПУХЛИН

Рапаміцин та подібні до нього препарати мають обмежену дію проти багатьох видів раку, оскільки пухлини стійкі до них. Тепер відкриття механізму росту клітин може призвести до нових препаратів, які подолають цю стійкість при деяких видах раку.

Чи може існувати абсолютно новий спосіб боротьби з резистентністю до наркотиків при раку?

Механізм включає раніше невідомий білковий комплекс, званий ссавцями мішенню комплексу 3 рапаміцину (mTORC3).

Вчені дитячої дослідницької лікарні Сент-Джуд у Мемфісі, штат Теннессі, випадково зіткнулися з нею, коли робили експеримент.

Їх вивчення є предметом статті, яка зараз виходить у журналі Наукові досягнення.

«Цей новий комплекс, - пояснює старший автор дослідження Джерард К. Гросвельд, який є завідувачем генетичного відділення лікарні, - ні на кого не з'являвся на радіолокаційному екрані, навіть незважаючи на те, що комплекси mTOR вивчалися протягом останніх 25 років».

Він та його команда описують знахідку як "зміну парадигми" у нашому розумінні важливого механізму росту клітин і заявляють, що він пропонує "нову мету для розвитку протипухлинних препаратів".

Регулятор росту клітин

Фермент ссавців (або механістичний) мішень рапаміцину (mTOR) відіграє ключову роль у контролі важливих клітинних процесів; він регулює ріст і підтримує його в стані рівноваги.

Аномальна активація mTOR виглядає як фактор “збільшення кількості” захворювань; а також рак включає нейродегенерацію, діабет 2 типу та ожиріння.

При раку аномальна активація mTOR сприяє зростанню пухлини. Рапаміцин, а також подібні до нього препарати - відомі як рапалоги - призначені зупинити це, блокуючи mTOR.

Однак більшість рапалогів мають обмежений ефект при раку, оскільки пухлинні клітини стійкі до них.

Вчені вже виявили, що mTOR здійснював свій широкий вплив із двох великих білкових комплексів: mTORC1 і mTORC2.

Проте Гросвельд та його команда нещодавно натрапили на докази того, що може існувати третій білковий комплекс mTOR і що білок фактора транскрипції, який називається ETV7, зібрав його.

Експеримент, який запропонував це, також показав, що надмірно активний ETV7 пов'язаний із надмірно активним mTOR.

ETV7 збирає mTORC3

Проводячи пошук у кількох джерелах даних про геномний рак, слідчі виявили, що ETV7 був аномально надмірно виражений у значній частині випадків у декількох типів раку.

Команда виявила надмірну експресію ETV7, наприклад, при гострому мієлоїдному лейкозі, гострому лімфобластному лейкозі, "солідних дитячих пухлинах", різновиді дитячої пухлини головного мозку, що називається медуллобластомою, та раку печінки.

Після цього вони провели тести на культурі клітин і виявили, що ETV7 призводить до того, що mTOR стає надмірно активним, і це прискорює ріст клітин.

Однак вчені були занепокоєні тим фактом, що ETV7, здається, не робив цього як частина білкових комплексів mTORC1 або mTORC2.

Врешті-решт, після чергових експериментів, вони виявили, що ETV7 організовує складання окремого білкового комплексу mTOR, якому вони присвоїли назву mTORC3.

Зняття стійкості до рапаміцину

Ці експерименти підтвердили, що ні mTORC1, ні mTORC2 не містять ETV7, і показали, що mTORC3 повністю стійкий до рапаміцину.

Потім вчені продемонстрували, що видалення ETV7 у пухлинних клітинах, стійких до рапаміцину, робить їх вразливими до препарату.

Останній набір тестів на мишах, генетично сконструйованих для розвитку пухлин у їх м’язах, показав, що продукція mTORC3 робить пухлини більш агресивними та прискорює їх ріст.

Зараз дослідники планують знайти препарати, що блокують mTORC3, націлюючи ETV7. Вони припускають, що поєднання такого препарату з препаратами, які націлені на mTORC1 та mTORC2, може зробити багато видів раку вразливими до рапалогів, які в іншому випадку стійкі до них.