Рак молочної залози: Ожиріння може перешкоджати деяким методам лікування
Ожиріння може бути причиною того, що деякі види раку стають стійкими до препаратів, призначених зупинити утворення нових кровоносних судин, що сприяють росту пухлини, згідно з останніми дослідженнями, проведеними в штаті Массачусетс, загальна лікарня в Бостоні.
У статті, опублікованій у журналі Наука поступальної медицини, дослідники пояснюють, як ожиріння та пов'язані з цим молекулярні фактори можуть сприяти стійкості до антиангіогенних інгібіторів при раку молочної залози.
Антиангіогенна терапія, яка призначена для запобігання росту кровоносних судин, що живлять пухлини, показує неоднозначні результати у людей з раком молочної залози та іншими видами раку.
Також добре відомо, що ожиріння підвищує ризик розвитку багатьох видів раку, включаючи рак молочної залози.
Нове дослідження першим показало зв'язок між цими двома "спостереженнями". Він також пропонує деякі молекулярні мішені, які можуть покращити реакцію на лікування антиангіогенними інгібіторами.
«У сукупності, - пояснює провідний автор дослідження д-р Джоао Інціо з відділення променевої онкології в Массачусетській лікарні, - наші клінічні та доклінічні результати вказують на те, що ожиріння підсилює стійкість до терапії протисудинних ендотеліальних факторів росту при раку молочної залози шляхом виробництва декількох запальні та проангіогенні фактори, залежно від підтипу раку ».
"Орієнтація на ці фактори стійкості, - продовжує він, - може омолодити використання антиангіогенної терапії при лікуванні раку молочної залози".
Ангіогенез та його гальмування
Ангіогенез - це природний процес в організмі, який відновлює та розростає судини. Деякі хімічні сигнали стимулюють процес, а деякі хімічні сигнали пригнічують його. Зазвичай їх рівень підтримується в рівновазі, так що кровоносні судини формуються лише тоді, коли і де це необхідно.
Ці процеси також відіграють ключову роль при раку. Без спеціального кровопостачання пухлини не можуть рости і поширюватися. Однак вони роблять це, оскільки вони також генерують хімічні сигнали, що викликають ангіогенез, що призводить до зростання кровоносних судин, які забезпечують їх живлення киснем та поживними речовинами.
Інгібітори ангіогенезу - це препарати, призначені для перешкоджання хімічним сигналам, що беруть участь у ангіогенезі. Один із цих препаратів блокує судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), сигнальну молекулу, яка ініціює ріст нових судин, коли вона зв’язується з білками на клітинних поверхнях.
Однак доктор Інціо та його колеги виявили, що ожиріння "сприяє стійкості до терапії інгібіторами VEGF", змінюючи хімічні сигнали в пухлинах. Вони відзначають, що він збільшує "інтерлейкін-6 [ІЛ-6] і, можливо, також фактор росту фібробластів 2 [FGF-2] в мікросередовищі пухлини".
Команда також виявила - за допомогою «мишачих моделей раку із ожирінням та без нього» - що стійкість до інгібіторів VEGF можна подолати за допомогою «відповідної комбінованої терапії».
Ожиріння, анти-VEGF-терапія при раку молочної залози
Дослідники розпочали своє дослідження з аналізу результатів клінічного випробування, яке тестувало препарат анти-VEGF бевацизумаб із хіміотерапією та без неї у 99 людей з раком молочної залози.
Перспективні результати ранніх клінічних випробувань призвели до прискореного затвердження препарату для лікування метастатичного раку молочної залози в США. Але схвалення було відкликано після того, як подальші дослідження не виявили жодних доказів користі для довгострокового виживання.
Випробування, проведене доктором Інціо та його колегами, показало, що бевацизумаб приносив користь лише невеликому відсотку людей.
Коли дослідники проаналізували дані випробувань, вони виявили, що люди, у яких індекс маси тіла (ІМТ) становив 25 і вище - тобто, якщо вони потрапляли до категорії із зайвою вагою або ожирінням - мали більші пухлини, коли їм ставили діагноз.
У середньому у цих людей були пухлини на 33 відсотки більше, ніж ті, у кого ІМТ був менше 25 років.
Крім того, зразки тканин людей, у яких було більше жиру в організмі, показали, що їх пухлини мають менший запас крові, що, як відомо, зменшує наслідки хіміотерапії.
Подальше обстеження показало, що люди з вищим ІМТ мали вищий рівень циркуляції двох молекул: IL-6, що сприяє запаленню, та FGF-2, що сприяє ангіогенезу.
Також були дані, що ці фактори були присутніми в жирових клітинах та сусідніх клітинах пухлин.
Роль IL-6 та FGF-2 у моделях мишей
На наступному етапі дослідження вчені прагнули підтвердити ці висновки на мишачих моделях раку молочної залози як із ожирінням, так і без нього. Вони використовували дві моделі: одну - раку молочної залози, позитивного для рецепторів естрогену (ER), а іншу - потрійного негативного раку молочної залози.
У випадку з ожирілими мишами вони виявили, що мікросередовища пухлини, що містять багато жирових клітин і мають знижений рівень кисню, погано реагують на лікування проти VEGF. Більш того, на молекулярному рівні реакції різнились залежно від підтипу раку молочної залози.
Наприклад, у мишей із ожирінням з ER-позитивним раком молочної залози жирові клітини та деякі типи імунних клітин мали більш високий рівень кількох прозапальних та проангіогенних молекул - включаючи IL-6.
Дослідники виявили, що коли вони блокували IL-6 у ER-позитивних мишей із ожирінням, реакції тварин на терапію анти-VEGF покращувались та відповідали реакції худих мишей.
З іншого боку, ожирілі миші з потрійним негативним раком молочної залози демонстрували більш високий рівень FGF-2, але не IL-6. У їхньому випадку блокування FGF-2 підвищило їхню реакцію на лікування до худих мишей.
Блокування будь-якої з цих молекул у нежирних мишей з будь-яким типом раку молочної залози не покращило їх реакцію на лікування проти VEGF.
"Це перше дослідження, яке передбачає, що маркери, такі як індекс маси тіла, можуть допомогти персоналізувати анти-VEGF-терапію, блокуючи такі молекули, як IL-6 або FGF-2, для пацієнтів з надмірною вагою або ожирінням".
Доктор Жоао Інціо
Вчені відзначають, що кілька інгібіторів двох шляхів вже доступні. Наприклад, для інгібування FGF-2 у своїх експериментах вони використовували широко використовуваний препарат для лікування діабету метформін, який показав перспективу уповільнення росту деяких видів раку.
