Гострий мієлоїдний лейкоз: нове лікування долає хіміорезистентність
Вчені розкрили новий спосіб подолання стійкості до хіміотерапії при гострому мієлоїдному лейкозі. Якщо прорив у лабораторії перенести в клініку, це може значно покращити перспективи виживання людей з рідкісним раком крові.
Дослідники з Оттавської лікарні та Університету Оттави, що в Канаді, побачили, що відсутність білка, що називається MTF2, допомагає змінити експресію генів у клітинах гострого мієлолейкозу (AML) таким чином, що вони розвинуть стійкість до хіміотерапії.
Вчені виявили, що дефіцитні MTF2 клітини AML надмірно експресують ген, що сприяє розвитку раку, який називається MDM2. Він блокує супресорний білок p53 і порушує процес клітинного циклу, що призводить до загибелі клітин, коли хіміотерапія пошкоджує клітини.
Потім вони перевірили ефект блокування MDM2 у моделі миші хіміорезистентного AML. Усі миші, які отримували лікування разом з хіміотерапією, вижили і показали "повну ремісію", тоді як ті, хто отримував лише хіміотерапію, померли.
Звіт про дослідження - разом із детальним викладом основних механізмів експресії генів, що беруть участь - тепер представлений у журналі Відкриття раку.
Співстарший автор дослідження Вільям Стенфорд, який є професором в Університеті Оттави, а також працює старшим науковцем в Оттавській лікарні, каже, що команда була "здута" результатами.
"Якби ці висновки, - продовжує він, - продовжувались під час клінічних випробувань, ми могли б отримати нове лікування для людей, які сьогодні майже напевно померли б від своєї хвороби".
AML та хіміорезистентність
AML - це рак крові, який починається в кістковому мозку, саме там організм виробляє нові клітини крові. Рак незабаром поширюється в кров. У деяких випадках він може поширюватися і на інші частини тіла, такі як печінка, селезінка, лімфатична система, яєчка, головний мозок та спинний мозок.
Хоча рідко, AML є найпоширенішим раком крові у дорослих. Зазвичай це вражає після 45 років, але може вразити і молодих людей, зокрема дітей. Середній ризик розвитку ПВК протягом життя в США становить близько 0,5 відсотка.
За даними Американського онкологічного товариства (ACS), у 2018 році в США буде зареєстровано близько 19 520 випадків захворювання на ЛМП та близько 10670 смертей від цієї хвороби.
Подолання резистентності до хіміотерапії є основною проблемою при лікуванні ОМЛ. Більшість людей, які помирають від хвороби, піддаються через хіміорезистентність. Приблизно третина людей взагалі не реагують, тоді як спочатку можуть реагувати 40-50 відсотків, але потім їх рак повертається.
У попередній роботі професор Стенфорд та його команда виявили, що MTF2 є важливим для вироблення крові. Вони розпочали це нове дослідження, щоб дослідити роль білка в раку.
MTF2 допомагає блокувати ген, що стимулює рак
Використовуючи зразки, відібрані у людей з ОМЛ, команда виявила, що шанс залишитися в живих через 5 років після початку хіміотерапії був утричі вищим у тих, хто мав "нормальну активність MTF2" у своїх клітинах АМЛ, порівняно з тими з низькою активністю.
Спочатку вони думали про те, щоб використовувати MTF2 як біомаркер для того, щоб визначити, хто з хворими на ЛМП може отримати найбільшу користь від експериментального лікування.
«Але тоді, - пояснює професор Стенфорд, - ми почали думати, що якщо ми зможемо зрозуміти, що робить MTF2, можливо, ми можемо використати цю інформацію для розробки нового лікування».
Потім вони глибше заглибилися в діяльність MTF2 і виявили, що білок змінив експресію гена, дозволивши розміщувати хімічні мітки поблизу гена, що стимулює рак MDM2. Мітки зменшують експресію гена.
Коли команда піддавала хіміотерапії клітини AML з нормальною активністю MTF2, вони переживали нормальну долю пошкоджених клітин: тип запрограмованої загибелі клітин, який називається апоптоз. Це було тому, що присутність MTF2 дозволило хімічній мітці, яка інгібує MDM2.
Однак клітини AML з низькою активністю MTF2 не мали можливості розміщувати теги поблизу MDM2 і зменшити його вираз. Тому вони не потрапили на шлях загибелі клітин і продовжували жити і ділитися, навіть коли команда піддавала їх великій кількості хіміотерапії.
MDM2 блокатори з хіміотерапією
Потім дослідники протестували препарати, які блокують MDM2 на моделях миші AML. Вони розробляли моделі з використанням хіміорезистентних клітин AML від людини.
Всі миші, які отримали обидва MDM2 блокатори та хіміотерапія пережили 4-місячне дослідження, тоді як ті, хто отримував лише хіміотерапію, померли.
Доктор Керін Ю. Іто, старший дослідник лікарні в Оттаві, старший автор дослідження, каже, що їх дуже заохочують доклінічні дані дослідження на тваринах.
Попереду ще багато роботи, наприклад, пошук потрібних препаратів для випробування та розробка тесту для виявлення пацієнтів, які найімовірніше реагують на експериментальне лікування.
"Ми були повністю здивовані результатами, які, як ми сподіваємось, найближчим часом перекласти в клініку".
Доктор Карін Ю. Іто
