Як знищення промотору пухлини може призвести до нових методів лікування раку
Вчені зламали клітинний механізм, який керує утворенням пухлини при більшості видів раку. Цей висновок може призвести до настільки необхідних нових методів лікування раку, включаючи важко виліковуваний потрійний негативний рак молочної залози.
Відкриття стосується молекулярної активності білка-супресора пухлини p53. Цей білок знаходиться всередині ядра клітини і захищає ДНК клітини від стресу. З цієї причини він придбав прізвисько "охоронець геному".
Однак мутовані форми p53, які є загальними для раку, поводяться інакше, ніж звичайні p53. Замість того, щоб захистити клітину, вони можуть набути онкогенних властивостей, що сприяють розвитку пухлини, і стати активними рушіями раку.
Попередні дослідження вже показали, що мутації p53 є стабільнішими, ніж їх немутантні аналоги, і можуть накопичуватися, поки вони не затьмарять їх у ядрі. Однак механізм стабільності мутацій р53 залишався незрозумілим.
Зараз дослідники Школи медицини та громадського здоров’я Університету Вісконсін-Медісон відібрали механізм стабілізації, і вони припускають, що він пропонує перспективну мішень для нових методів лікування раку. Їх висновки розміщені в журналі Клітинна біологія природи.
У процесі стабілізації беруть участь дві молекули: фермент PIPK1-альфа та його “ліпідний лідер” PIP2. Вони між собою регулюють функцію р53.
"Хоча р53 є одним з найбільш часто мутованих генів раку, - каже співпровідний дослідник і автор дослідження Вінсент Л. Кринс, професор медицини, - у нас досі немає препаратів, які конкретно націлені на р53."
«Хранитель геному»
Білок p53 захищає геном кількома способами. Усередині ядра він зв’язується з ДНК. Коли ультрафіолет, випромінювання, хімічні речовини або інші агенти завдають шкоди ДНК, р53 приймає рішення про усунення пошкодження або про вказ клітини до самознищення.
Якщо рішення полягає у відновленні ДНК, p53 запускає інші гени для запуску цього процесу. Якщо ДНК не підлягає відновленню, p53 зупиняє клітину ділитися і надсилає сигнал про початок апоптозу, який є типом запрограмованої загибелі клітини.
Таким чином, немутант p53 перешкоджає клітинам з пошкодженою ДНК ділитися і потенційно переростати в ракові пухлини.
Однак багато мутантних форм p53 передбачають зміну єдиного будівельного блоку, або амінокислоти, в молекулі білка, що заважає їй зупинити реплікацію клітин з пошкодженою ДНК.
Використовуючи цілий ряд клітинних культур, команда нового дослідження виявила, що фермент PIPK1-альфа зв'язується з p53, утворюючи PIP2, коли клітини піддаються стресу внаслідок пошкодження ДНК або іншої причини.
PIP2 також міцно зв'язується з p53 і змушує білок асоціюватися з "невеликими білками теплового шоку". Саме ця асоціація з білками теплового шоку стабілізує мутант p53 і дозволяє йому сприяти розвитку раку.
"Невеликі білки теплового шоку дійсно добре стабілізують білки", - пояснює професор Кринс.
"У нашому випадку їх зв'язування з мутантним p53, ймовірно, полегшує його дії, що сприяють розвитку раку, - те, що ми активно вивчаємо", - додає він.
Орієнтація на p53 для боротьби з раком
Вчені з подивом виявили PIPK1-альфа та PIP2 в ядрі клітин, оскільки ці дві молекули, як правило, зустрічаються лише в клітинних стінках.
Вони також виявили, що порушення шляху PIP2 запобігає накопиченню мутанта p53, ефективно зупиняючи його від сприяння розвитку пухлини.
Команда припускає, що позбавлення від мутанта p53 може бути потужним способом боротьби з раком, в якому він є ключовим фактором.
Це може бути перспективним шляхом для виявлення ліків для лікування потрійного негативного раку молочної залози, агресивного типу, який за своєю природою має мало інших факторів, на які можна орієнтуватися.
Дослідники вже проводять тралювання сполук, які блокують PIPK1-альфа і можуть стати препаратами-кандидатами для лікування пухлин з мутантами p53.
"Наше відкриття цього нового молекулярного комплексу вказує на кілька різних способів націлити p53 на знищення, включаючи блокування [PIPK1-альфа] або інших молекул, які зв'язуються з p53".
Професор Вінсент Л. Кринс
