Як ми можемо зробити кращі ліки від раку? Кабінет проливає світло
Дослідження, опубліковані в Клітинна хімічна біологія використовує новий метод, щоб пролити світло на те, як ліки зв’язуються з новою ціллю раку.
Убити клітини не складно. Однак вбивство ракових клітин, залишаючи здорові клітини цілими, - інша справа.
Полювання на протипухлинні препарати, які спеціально вимикають ферменти, що дозволяють раковим клітинам виживати, але не спричиняють хаосу в здорових тканинах, триває.
Дослідники з Університету Уппсала та Інституту Каролінської у Стокгольмі, обидва у Швеції - разом із колегами з Оксфордського університету у Великобританії - можливо, зробили саме це, розробивши нову методику, яка показує, як ліки інгібують нову цільову дигідрооротатдегідрогеназу, яка спрямована на рак ( DHODH).
Майкл Ландре, доктор філософії - розповіла асистент кафедри мікробіології, пухлини та клітинної біології Інституту Каролінської Медичні новини сьогодні про дослідження команди.
"Можливість вибірково вбивати ракові клітини, залишаючи здорові тканини незайманими, нещодавно була виявлена лабораторією Sonia Lain [...] в Інституті Каролінкса, яка виявила інгібітори DHODH на неупередженому екрані [...] для широкої протипухлинної активності", - сказав він.
Але вивчити, які ліки ефективно вимикають зв’язані з мембраною білки, такі як DHODH, технічно дуже складно. Команді довелося розробити нову техніку для подолання цих труднощів.
Хімія та комп'ютерне моделювання
DHODH - це фермент, що знаходиться в мембранах мітохондрій, електростанцій клітин. Тут він бере участь у синтезі нових будівельних блоків для ДНК, генетичного коду. Цей процес життєво важливий для поділу клітин, і, як було показано, його відключення ефективно вбиває клітини раку молочної залози.
Використання хімічної методики, яка називається нативною мас-спектрометрією, дозволило дослідницькій групі визначити, які молекули зв'язуються з DHODH.
Вчені часто тестують нові лікарські сполуки на ферментах після їх виділення з клітин. Однак клітинні мембрани містять різноманітний масив ліпідів - або молекул жиру - тому професор Ландре та його колеги вивчали ДОДГ у поєднанні з ліпідами з мітохондрій.
Висновки групи показують, що потенційний препарат проти раку бреквінар набагато сильніше пригнічує DHODH у присутності ліпідів.
"На наш подив, ми побачили, що один препарат, здається, краще зв'язується з ферментом, коли в них присутні ліпідоподібні молекули", - говорить професор Ландре.
Далі, Ерік Марклунд, доктор філософії - з хімічного факультету Університету Упсали - і його команда використовувала моделювання молекулярної динаміки, щоб показати, як відбуваються ці взаємодії між DHODH, ліпідами та бреквінаром.
Препарат імітує природний субстрат
Кофермент Q10 активує DHODH. Аналіз Марклунда показав, як Q10 зв'язується з DHODH: ліпіди необхідні для стабілізації взаємодії між двома партнерами.
«Наше моделювання показує, що фермент використовує декілька ліпідів як якорів у мембрані. При зв’язуванні з цими ліпідами невелика частина ферменту згортається в адаптер, що дозволяє ферменту піднімати свій природний субстрат з мембрани », - пояснює Марклунд.
"Здається, що препарат, оскільки він зв'язується в одному і тому ж місці, використовує той самий механізм", - додає він.
У статті він також рекомендує, щоб інгібітори DHODH були розроблені, щоб спеціально використати цю взаємодію між ферментом та ліпідами.
Коментуючи вплив дослідження, співавтор професор сер Девід Лейн з Інституту Каролінської каже: "Дослідження допомагає пояснити, чому деякі ліки по-різному зв'язуються з ізольованими білками та білками, що знаходяться всередині клітин".
"Вивчаючи природні структури та механізми для ракових мішеней, можливо стане можливим використати їх найвиразніші особливості для розробки нових, більш селективних терапевтичних засобів".
Професор сер Девід Лейн
Як команда планує використати це відкриття в боротьбі з раком?
"Зараз група прагне використати специфічну здатність DHODH до зв'язування з мембранами, щоб краще адаптувати їх інгібітори, щоб забезпечити більш специфічне інгібування ферменту в ракових клітинах". Проф. Ландре розповів MNT.
