Препарат проти раку демонструє перспективність у дослідженні безпеки хвороби Паркінсона
Нілотиніб, препарат, який регулятори схвалили для лікування лейкемії, показав перспективу в невеликому клінічному дослідженні людей із хворобою Паркінсона.
Основною метою випробування була оцінка безпеки та переносимості переробленого препарату та його поведінки в організмі у людей із середньо важкою хворобою Паркінсона.
Вторинною метою було дослідити вплив нілотинібу на певні речовини, які, на думку вчених, можуть бути корисними біомаркерами для відстеження прогресу захворювання та ефективності терапії.
Ці біомаркери включають продукти метаболізму дофаміну та рівні альфа-синуклеїну та тау - двох білків, які накопичуються в мозку при хворобі Паркінсона. Лікарі можуть виміряти біомаркери, взявши проби ліквору через поперекову пункцію.
Слідчі дослідження, з Медичного центру Університету Джорджтауна (GUMC) у Вашингтоні, округ Колумбія, також відстежували зміни в симптомах моторного та немоторного захворювання Паркінсона на різних стадіях протягом 15-місячного судового розгляду.
Вони описують методи та висновки недавно Неврологія JAMA навчальна робота.
"Визначення безпеки нілотинібу у людей із хворобою Паркінсона було нашою основною метою", - каже старший автор дослідження Шарбель Мусса, доцент кафедри неврології в ГУМК та директор Трансляційної програми нейротерапії.
Симптоми і ознаки Паркінсона
Хвороба Паркінсона виникає, коли клітини мозку виробляють дофамін, хімічний месенджер, який допомагає контролювати рух, припиняти роботу і вмирати.
Хвороба породжує рухові або рухові симптоми та немоторні симптоми.
Рухові симптоми включають тремор, повільність, скутість і труднощі з рівновагою. Немоторні симптоми хвороби Паркінсона включають депресію, проблеми з пам’яттю, емоційні зміни та запор.
Оскільки хвороба Паркінсона є невблаганною, прогресуючою хворобою протягом усього життя, симптоми з часом поступово погіршуються.
У двох людей з хворобою Паркінсона не буде абсолютно однакових симптомів, і важко передбачити, які симптоми з’являться, коли і як швидко вони будуть прогресувати у людей.
За даними Фонду Паркінсона, близько 60 000 людей щорічно отримують діагноз "хвороба Паркінсона" у США, де майже 1 мільйон людей живе з цією хворобою.
Зазвичай хвороба Паркінсона вражає людей після 60 років і частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок. По мірі прогресування симптомів вони можуть перешкоджати повсякденному життю та здатності вести самостійне життя.
Однією з біологічних ознак хвороби Паркінсона є накопичення погано складеного білка альфа-синуклеїну в уражених ділянках мозку. Патологи можуть спостерігати ці скупчення в патолого-мозковій тканині мозку людей із хворобою Паркінсона.
Потенціал нілотинібу
Адміністрація з харчових продуктів та медикаментів (FDA) затвердила нілотиніб для лікування певного типу мієлоїдного лейкозу у дітей.
Мусса та його колеги зацікавлені у можливості перевстановлення препарату для використання при лікуванні хвороби Паркінсона.
У своїй роботі вони цитують звіти про дослідження того, як низькі дози нілотинібу потрапляли в мозок і знижували білки альфа-синуклеїну і тау на тваринних моделях нейродегенерації.
Крім того, вони посилаються на інше дослідження, яке показало, що "нілотиніб може посилювати метаболізм дофаміну та потенційно лікувати рухові та немоторні симптоми [хвороби Паркінсона]".
Для нового дослідження група випадковим чином розподілила 75 учасників середнього віку 68,4 року із середньою стадією хвороби Паркінсона до трьох груп.
Одна група отримувала 150 міліграмів (мг), а інша - 300 мг нілотинібу на день. Третя група отримала плацебо. Це менші дози, ніж доза 300 мг двічі на день, яку отримують онкологічні пацієнти.
Учасники приймали добову пероральну дозу препарату або плацебо протягом 12 місяців. Після цього вони пройшли період «вимивання» без застосування нілотинібу або плацебо протягом 3 місяців.
Ні учасники, ні адміністратори не знали, які особи отримували плацебо, а які отримували активний препарат до кінця випробувального періоду кожного учасника. Метою цього подвійного сліпучого є запобігання упередженості у звітуванні про результати.
Нілотиніб «досить безпечний»
Результати показали, що дози 150 мг та 300 мг нілотинібу «були досить безпечними». Однак у людей у двох групах нілотинібу спостерігались більш серйозні побічні ефекти, ніж у групах плацебо.
Нілотиніб блокує Abl тирозинкіназу, яка є білком, необхідним для функціонування клітин. Через це FDA вимагає від нілотинібу чорного ящика, що попереджає про ризик раптової смерті через цей ефект. Однак це попередження стосується вищих доз при лікуванні лейкемії, а не менших доз, які дослідники використовували у дослідженні хвороби Паркінсона.
«Наше дослідження показує, що при цих менших дозах, - зазначає Мусса, - нілотиніб, здається, не спричиняє інгібування Abl, припускаючи, що він не повинен мати тих самих проблем безпеки, які потенційно пов'язані з інгібуванням Abl, як це може бути у випадку з більш високими дозами. "
Коли вони вивчали потенційні біомаркери, група виявила, що учасники, які приймали нілотиніб, мали нижчий рівень альфа-синуклеїну та тау.
"В індивідуальному порядку це дуже важливі висновки, але разом узяті, це означає, що кліренс цих нейротоксичних білків може не залежати виключно від інгібування Abl - можуть бути задіяні інші тирозинкінази або альтернативні механізми", - пояснює Муса.
Він та його колеги також виявили більш високий рівень метаболітів дофаміну - як правило, понад 50% - у учасників, які приймали нілотиніб. Це свідчить про те, що оскільки препарат виводив токсичні білки, їх мозок міг краще використовувати власний дофамін.
Вплив на рухові, немоторні симптоми
Інші результати свідчать про те, що нілотиніб зміг уповільнити прогресування немоторних симптомів порівняно з плацебо. Симптоми поступово погіршувались протягом періоду дослідження у групі плацебо.
Коли вони розглядали вплив на рухові симптоми, дослідники виявили, що всі групи покращились через 6 місяців прийому доз. Однак на 12-ти та 15-місячному обстеженні ті, хто приймав дозу 300 мг та плацебо, залишалися стабільними, тоді як ті, хто приймав дозу нілотинібу 150 мг, покращувались протягом 15 місяців.
Доктор Фернандо Л. Паган був головним слідчим судового розгляду та першим автором дослідження. Він також є професором неврології в GUMC та медичним директором Програми трансляційної нейротерапії.
Він каже, що вони спостерігали загальне покращення моторних симптомів у учасників, які приймали нілотиніб, порівняно з групою плацебо. Групи нілотинібу також отримали вищі показники за показниками якості життя під час випробування.
Він додає, що для підтвердження цих результатів дослідникам потрібно провести більш масштабні дослідження в більш різноманітних групах населення.
"Це важливі спостереження, які свідчать про те, що нілотиніб стабілізував хворобу - потенційний ефект, що модифікує хворобу, якого ми не спостерігали з іншими агентами".
Проф. Фернандо Л. Паган
