Альцгеймера: Синтетичний білок блокує токсичний бета-амілоїд
Альцгеймер - це невблаганна хвороба, при якій токсичні скупчення бета-амілоїдного білка збираються в клітинах мозку. Зараз вчені розробили синтетичний пептид або невеликий білок, який може блокувати бета-амілоїд на його ранніх і найбільш шкідливих стадіях.
Синтетичний пептид, який має лише 23 амінокислоти, складається в структури, які називаються альфа-листами. Листи зв'язуються з ранніми стадіями невеликих грудок бета-амілоїду і зупиняють їх утворення більших мас.
Команда з Університету Вашингтона (UW) у Сіетлі та інших дослідницьких центрів у США розробила та виготовила синтетичний пептид, а також протестувала його на клітинах та тваринах.
Тести показали, що альфа-листи пептиду зменшують токсичний вплив бета-амілоїду на культивовані клітини людського мозку. Аркуші також блокували ранні форми бета-амілоїду на тваринних моделях хвороби Альцгеймера.
Праці Національної академії наук незабаром для публікації статті про дослідження.
Дослідники кажуть, що отримані результати можуть призвести до лікування, яке очищає токсичний бета-амілоїд у його ранніх формах. Вони також бачать потенціал використання пептиду як основи тесту для діагностики хвороби Альцгеймера до появи симптомів.
Форми бета-амілоїду
Токсичний бета-амілоїд є відмінною рисою хвороби Альцгеймера. Але не всі форми бета-амілоїду токсичні. Клітини мозку або нейрони утворюють білок у простій формі, яка називається мономером. Мономерні форми бета-амілоїду виконують основні роботи в клітинах мозку.
Однак у людей з хворобою Альцгеймера бета-амілоїдні мономери об’єднуються в олігомери, які можуть містити до 12 мономерів.
Утворення білкових відкладень є типовою особливістю захворювань, при яких білок не може скластися належним чином у формі, необхідній для виконання своєї роботи.
При хворобі Альцгеймера олігомери продовжують переростати у довші форми, а згодом вони утворюють набагато більші відкладення або бляшки.
Спочатку вчені вважали, що бляшки є найбільш токсичною формою бета-амілоїду, що викликає симптоми хвороби Альцгеймера, такі як втрата пам’яті та здатності мислити.
Однак, завдяки зростаючим даним, все більша кількість експертів припускає, що попередні стадії олігомерних бета-амілоїдів, ймовірно, є найбільш токсичними для клітин мозку.
Синтетичний пептид націлений на олігомери
Дослідники розробили синтетичні пептидні альфа-листи для націлювання на бета-амілоїд, поки він знаходиться на стадії утворення олігомерів.
«Це, - говорить автор відповідного дослідження Валері Даггетт, професор біоінженерії в UW, - про націлювання на конкретну структуру [бета-амілоїду], утвореного токсичними олігомерами».
Дослідження показує, додає вона, що можна розробити синтетичні пептидні альфа-листи, структури яких "доповнюють" структури бета-амілоїду, оскільки він приймає токсичну форму, "залишаючи біологічно активні мономери цілими".
Процес утворення білків у клітинах з часом утворює молекули різноманітної тривимірної форми. Перший етап цього полягає у складанні довгого ланцюга в одну з кількох основних форм.
Команда професора Даггетт виявила одну таку основну форму - альфа-лист - у попередній роботі, в якій вони змоделювали виробництво білків на комп'ютерах.
Недавнє дослідження виявляє, що олігомери бета-амілоїдів приймають форму альфа-листа, оскільки утворюють довші грудочки та бляшки.
Це також показує, що синтетичний пептидний альфа-лист зв’язується лише з бета-амілоїдними олігомерними альфа-листами, і це нейтралізує їх токсичність.
Велике падіння бета-амілоїдних олігомерів
Команда використовувала традиційні та найсучасніші спектроскопи, щоб спостерігати, як бета-амілоїд прогресує від мономерів до олігомерів до бляшок у культивованих клітинах людського мозку.
Вони також підтвердили, що олігомери більш шкідливі для клітин мозку, ніж бляшки. Цей висновок підтверджує дослідження, які виявили бета-амілоїдні бляшки в мозку людей без хвороби Альцгеймера.
Команда показала, що обробка зразків тканин головного мозку на мишачій моделі хвороби Альцгеймера альфа-листами синтетичного пептиду призвела до 82-процентного зниження вмісту бета-амілоїдних олігомерів.
Крім того, обробка живих мишей альфа-листами синтетичного пептиду знизила рівень їхніх бета-амілоїдних олігомерів на 40 відсотків протягом 24 годин.
Команда також провела експерименти над іншою поширеною моделлю хвороби Альцгеймера - глистом Caenorhabditis elegans. Вони показали, що обробка альфа-листами синтетичного пептиду могла затримати параліч завдяки бета-амілоїду.
Ліковані глисти також виявили менше пошкодження кишечника, яке виникає, коли вони харчуються бактеріями, що виробляють бета-амілоїд.
Нарешті, дослідники показали, що можна використовувати альфа-листки синтетичного пептиду для тестування рівня бета-амілоїдних олігомерів.
Професор Даггетт і її команда вже експериментують з новими версіями синтетичних пептидних альфа-листів, щоб знайти ті, які можуть нейтралізувати бета-амілоїдні олігомери ще ефективніше.
"[Бета-амілоїд], безумовно, відіграє провідну роль у хворобі Альцгеймера, але хоча історично увага приділялася бляшкам, все більше досліджень натомість вказують на те, що амілоїдні бета-олігомери є токсичними агентами, що руйнують нейрони".
Професор Валері Даггетт
