Стратегія виживання ракових клітин переможена новим підходом
Деякі види раку ведуть боротьбу проти регулярних методів лікування, таких як хіміотерапія або променева терапія, завдяки своїм різним "стратегіям" виживання. Але маніпулюючи клітинними процесами, вчені зараз знайшли спосіб обійти один із механізмів самозбереження раку.
Автофагія - термін, що означає по-грецьки «самопожирання» - це, як правило, спосіб клітин залишатися впорядкованим та функціональним.
Це пов’язано з тим, що коли спрацьовує автофагія, клітини розщеплюють елементи, які більше не є корисними, і “переробляють” матеріал для повторного використання.
Показано, що цей процес має складні наслідки для ракових клітин; іноді це допомагає їх знищити, але інколи допомагає їм процвітати.
Одним із способів використання раковими клітинами аутофагії «в своїх інтересах» є уникнення апоптозу або загибелі клітин.
Апоптоз і аутофагія покладаються на подібні механізми розщеплення клітинного матеріалу, який вже не є корисним. Але в той час, як апоптоз веде цей розбір до кінця, зрештою змушуючи клітину гинути, при аутофагії смерть відкладається шляхом переробки частини клітинного матеріалу.
У багатьох випадках дослідники виявили, що хіміотерапія та променева терапія можуть збільшити присутність аутофагії в ракових клітинах, що насправді дозволяє їм увійти в режим «перерви», який допомагає їм уникнути загибелі клітин та відновити свою діяльність пізніше.
Хоча дослідники вивчали важливість інгібіторів аутофагії для сприяння апоптозу, основні механізми, що дозволяють загинути клітинам, коли цей процес рециркуляції гальмується, залишаються незрозумілими.
Зараз дослідники з Центру раку Університету Колорадо в Аврорі почали розкривати деякі з цих механізмів, що також дозволило їм розробити нову стратегію обходу аутофагії пухлинних клітин та більш ефективно викликати їх смерть.
Результати дослідження, яким керував Ендрю Торбурн, тепер опубліковані в журналі Розвивальна клітина.
Автофагія як «призупинена анімація»
У новому дослідженні дослідники пояснюють, що поки що таємничим зв'язком між аутофагією та апоптозом є фактор транскрипції FOXO3a, який є білком, який несе в собі "вказівки" щодо того, що має відбуватися на клітинному рівні.
«Проблема, - каже Торберн, - полягає в наступному: багато протиракових методів лікування штовхають ракові клітини на межу смерті. Але клітини використовують аутофагію, щоб перейти в якусь призупинену анімацію, роблячи паузи, але не вмираючи ".
"Ми не хочемо, щоб ракові клітини робили паузу; ми хочемо, щоб вони померли. Ми показуємо, що FOXO3a може зробити різницю між цими двома результатами ".
Ендрю Торберн
Виявляється, FOXO3a відіграє ключову роль у клітинному гомеостазі, пов’язаному з аутофагією, тобто він допомагає регулювати цей процес. Цікаво, що аутофагія також допомагає регулювати рівень цього фактора транскрипції.
Іншими словами, коли присутність аутофагії збільшується, рівні FOXO3a знижуються, а коли аутофагія знижується, виробляється більше FOXO3a, тим самим стимулюючи процес переробки клітин. Це означає, що аутофагія залишається на постійному рівні, іноді, незважаючи на дію хіміотерапевтичних препаратів.
Попередні дослідження, проведені в лабораторії Торбурна, показали, що інший білок - відомий як PUMA - є ключовим фактором у тому, щоб "сказати" клітинам, коли потрібно самознищуватися. Тепер Торберн та команда також виявили, що FOXO3a може збільшити експресію гена, який рухає продукцію PUMA.
Коротше кажучи, коли аутофагія гальмується, виробляється більше FOXO3a, а коли це трапляється, підвищений рівень FOXO3a допомагає знову збільшити присутність аутофагії в ракових клітинах. Але в той же час фактор транскрипції збільшує присутність PUMA, який обумовлює загибель клітин.
Механізм пропонує комбіновану терапію
Після цих відкриттів вчені зацікавились, чи можуть вони використовувати ці механізми, щоб зробити ракові клітини більш вразливими до апоптозу. Їх стратегія передбачала використання інгібіторів аутофагії поряд із препаратом, що пригнічує пухлину, який називається Nutlin.
Хоча, як відомо, препарат затримує ріст ракових клітин, він не був пов’язаний з ініціюванням загибелі клітин. Отже, дослідники хотіли дізнатися, чи, поєднуючи його з інгібіторами аутофагії, апоптоз буде викликаний більш ефективно.
Причина, по якій Торберн та його колеги вирішили спільно протестувати обидві терапії, полягає в тому, що як гальмування аутофагії, так і Нутлін, як відомо, збільшують продукцію PUMA, хоча вони роблять це за допомогою незалежних каналів: FOXO3a та фактора транскрипції, відомого як p53, відповідно.
"Те, що ми хотіли побачити, - каже перший автор Брент Фіцвальтер, - чи ці дві речі разом - Нутлін разом із гальмуванням аутофагії - збільшать PUMA поза точкою гальмування росту і становлять фактичну загибель клітин".
Проаналізувавши низку тестів, проведених на культурах клітин та мишачих моделях ракових пухлин, дослідники були раді побачити, що ця стратегія спрацювала так, як вони сподівались.
"[Результат] полягав у тому, що ми перетворили препарат, який може уповільнити ріст пухлини, але не може вбити ракові клітини, у той, який вбиває клітини".
Ендрю Торберн
Дослідники додають, що ці висновки можуть створити основу для майбутніх клінічних випробувань, щоб випробувати це комбіноване лікування для підтвердження його ефекту.
