ALS: Нова техніка запобігає відкладення токсичних білків у клітинах
У переважної більшості людей, у яких розвивається рідкісне неврологічне захворювання - бічний аміотрофічний склероз, є одна спільна риса: токсичне накопичення дефектного білка TDP-43 у уражених нервових клітинах.
Посмертні дані свідчать про те, що 97 відсотків людей з аміотрофічним бічним склерозом (АЛС) мають ці токсичні відкладення білка.
Є також дані, що дефект TDP-43 зустрічається у 45 відсотків передньо-скроневої деменції, 60 відсотків хвороби Альцгеймера та 80 відсотків випадків хронічної травматичної енцефалопатії.
Зараз вчені з Пітсбурзького університету в штаті Пенсільванія розробили підхід, який може запобігти утворенню токсичних відкладень TDP-43.
Вони відтворили умови, які могли б призвести до накопичення TDP-43 з наступною загибеллю клітин у культивованих нервових клітинах людини.
У цей момент вони помітили, що відкладення утворюються лише тоді, коли відсутні певні молекули, які націлені на TDP-43, а саме - партнери, що зв’язують РНК білка. Додавання молекули, яка могла імітувати дію відсутніх зв'язуючих РНК-партнерів, однак запобігло утворенню відкладень TDP-43 у клітинах.
Дослідження, яке зараз виходить у журналі Нейрон, унікальний тим, що зосереджений на білках, а не на генах.
«Натомість, - пояснює старший автор дослідження Крістофер Дж. Доннеллі, доктор філософії, доцент нейробіології, - націлюючись на ген, що викликає захворювання у підгрупи пацієнтів, ми націлюємося на білки, які накопичуються майже усі."
"Це ніколи раніше не робилося", - додає він.
ALS лежить на «нейродегенеративному спектрі»
ALS, прогресуючий стан, спричиняє загибель нервових клітин або нейронів, які контролюють довільний рух. До нервових клітин, які гинуть, належать ті, які дозволяють людям говорити, ходити і жувати.
За даними Центрів з контролю та профілактики захворювань (CDC), через неповну документацію незрозуміло, скільки людей у США мають АЛС.
Однак там, де існують звіти, вони припускають, що «майже 16 000 людей» мали АЛС в США в 2014 році, і близько 5000 людей на рік дізнаються про наявність у них захворювання.
В даний час не існує ліків від БАС, а також не існує ефективних методів лікування, які сповільнюють, зупиняють або зворотно розвивають стан. БАС може розвинутися в будь-якому віці, але найчастіше він розвивається у людей у віці 55–75 років, і чоловіки мають трохи більше шансів на його розвиток, ніж жінки.
Більшість людей живуть через 2–5 років після появи симптомів, хоча бувають випадки, коли люди виживають довше. Наприклад, відомий фізик і космолог Стівен Хокінг помер 55 років після того, як дізнався, що він розробив БАС в 1963 році.
У своєму дослідженні доктор Доннеллі та його колеги зазначають, що через "[s] незначне перекриття клінічних, генетичних та невропатологічних особливостей" вчені припустили, що БАС і лобно-скронева деменція лежать у різних точках одного і того ж "спектру нейродегенеративних захворювань . "
Новий підхід досліджує білки
Вони вирішили дослідити білки замість генів, оскільки, як пояснює доктор Доннеллі, "переважна більшість пацієнтів з нейродегенеративними розладами не мають специфічних мутацій". Настав час для дослідження TDP-43, оскільки завдяки новій технології можна було спостерігати взаємодію білка всередині клітин. Раніше це було неможливо.
Команда використовувала оптогенетику, яка є новою технологією, за допомогою якої вчені можуть використовувати світлові промені, щоб підштовхувати молекули всередині клітин до певних взаємодій.
Вони створили в блюді умови, подібні до ALS, а потім спостерігали, що сталося, коли вони штовхали білки TDP-43 один до одного.
Вчені спостерігали, як нервові клітини людини гинуть після того, як білки TDP-43 скупчилися всередині них.
Подальше дослідження показало, що білки утворювали токсичні відкладення лише за відсутності їх зв'язуючих РНК-партнерів.
Здається, що партнери, що зв'язують РНК, захищають нервові клітини, приєднуючись до білків TDP-43 і не даючи їм злипатися.
‘Приманка-олігонуклеотиди’, прикріплені до білків
Натхненні побаченим, дослідники розробили молекулу олігонуклеотиду, яка конкретно націлюється і прикріплюється до TDP-43, як партнер, що зв'язує РНК.
Підхід спрацював: команда побачила, як білки не утворюють відкладень у присутності введених олігонуклеотидів, і що клітини продовжують жити. Доктор Доннеллі каже, що вони прозвали молекули "приманкою-олігонуклеотидами".
Він та його команда вважають, що подібні підходи з використанням молекул "хвороби в блюді" та "приманки" можуть спрацювати і при інших нейродегенеративних розладах, що включають дефектні білки.
Сюди відносять хворобу Альцгеймера, при якій всередині клітин накопичуються клубки білка тау, та хворобу Паркінсона, при якій клітини засмічуються відкладеннями білка а-синуклеїну.
Однак є ще багато роботи, щоб перетворити багатообіцяючі результати лабораторії на лікування, яке буде працювати у людей.
«Якщо ви ловите рибу, ви намагаєтеся використовувати приманку, щоб уловити рибу. У нашому випадку ми залишаємо там приманку для додаткового білка, щоб він не злипався ".
Крістофер Дж. Доннеллі, доктор філософії
