Що робить агресивний рак мозку «безсмертним»?
Нове дослідження виявило, що робить клітини гліобластоми такими пружними і важкими для знищення. Результати можуть призвести до більш ефективних, цілеспрямованих методів лікування в майбутньому, стверджують дослідники.
Нещодавно вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско дослідили, чому дуже агресивний і часто стійкий до лікування тип раку мозку, який називається гліобластома, є "безсмертним".
Вони пояснюють, що все починається з мутації в ТЕРТ промоутери, які впливають на те, коли ТЕРТ ген активований.
ТЕРТ є одним із генів, що кодують комплекс теломерази.
Діяльність теломерази, спеціалізованого білка, важлива для регулювання довжини теломер. Це структури, які «закривають» кінці хромосом, або молекули, що знаходяться в ядрах більшості клітин, які несуть генетичну інформацію.
Роль Теломерів полягає у тому, щоб зупинити розплутування ДНК-матеріалу, що міститься в хромосомах. Однак кожного разу, коли клітина ділиться, теломери стають все коротшими і коротшими, поки вони більше не будуть функціонувати. Це також визначає кінець життя клітини.
Теломераза працює, подовжуючи теломери, забезпечуючи тим самим безперервне життя клітини. Проте, як правило, теломераза активна в дуже небагатьох клітинах; зазвичай стовбурові клітини людських ембріонів, тим самим дозволяючи їм продовжувати рости і розвиватися в утробі матері.
Вчені пояснюють, що клітини багатьох видів раку здатні імітувати механізм стовбурових клітин завдяки мутаціям у ТЕРТ ген, який дозволяє їм продовжувати життя протягом невизначеного періоду часу.
Однак вони також додають, що останні дослідження вказують на те, що понад 50 типів раку можуть отримати доступ до "безсмертя" не через мутації ТЕРТ гена, але через мутації ТЕРТ промотори - і гліобластома є одним з них.
Складний механізм виживання
У своєму новому дослідженні - висновки якого зараз з’являються в журналі Ракова клітина - дослідники спостерігали це ТЕРТ мутації промоторів у гліобластомі залежать від існування певного компонента білка GABP, типу білка, який відіграє ключову роль у функціонуванні клітин.
Працюючи з клітинами, похідними від гліобластоми людини, старший автор дослідження Джозеф Костелло та його команда виявили одну особливість: білок GABP, який активує мутованих ТЕРТ Промотори в раку мозку мають субодиницю під назвою GABP-ß1L.
Костелло та його колеги виявили, що якщо вони видаляють GABP-ß1L з пухлинних клітин за допомогою передових методів редагування генів і пересаджують їх мишам, це значно уповільнює ріст пухлини. У той же час, коли GABP-ß1L видаляли із здорових клітин гризунів, це, здається, не впливало на їх нормальне функціонування.
«Ці висновки, - пояснює Костелло, - свідчать про те, що субодиниця ß1L є перспективною новою мішенню для лікування агресивної гліобластоми та потенційно багатьох інших видів раку з ТЕРТ мутації промоторів ".
Вчені також зазначили, що мутації, виявлені в ТЕРТ промотор у гліобластомі дозволяє GABP зв’язуватися з промотором і, отже, активувати його. Однак вони додають, що нічого подібного ніколи не відбувається у здорових клітинах. "Це нас справді інтригувало", - говорить Костелло, додаючи:
"Ви не можете створити лікарський засіб для націлювання на самого промотора, але якщо ми зможемо визначити, як GABP зв'язується з мутованим промотором у цих ракових захворюваннях, ми можемо мати надзвичайно потужну нову ціль для наркотиків".
У майбутньому команда прагне розробити тип препарату, який зможе видаляти GABP-ß1L подібним чином, як редагування генів, щоб уповільнити прогресування нормально агресивних пухлин.
“Теоретично те, що ми маємо зараз, є терапевтичною мішенню, яка ні ТЕРТ сам по собі, але ключ до ТЕРТ перемикач, який не є важливим для нормальних клітин. Тепер ми маємо розробити терапевтичну молекулу, яка робила б те саме », - зазначає Костелло.
Зараз він та його колеги проводять дослідження, спрямовані на досягнення цієї терапевтичної мети, в лабораторіях компанії, заснованої старшим науковцем. Для цього вони співпрацюють з фармацевтичною компанією GlaxoSmithKline.
