Цей препарат не лікував рак, але міг покращити деменцію
Деменція - загальний термін для різних нейродегенеративних станів, що включають втрату пам’яті та інші форми когнітивних порушень - важко піддається лікуванню, оскільки її причини залишаються невідомими. Однак дослідники роблять кропіткий прогрес.
Доктор Кеннет Косік, професор Гаррімана з неврології в Каліфорнійському університеті (штат Каліфорнія), Санта-Барбара нещодавно очолив групу експертів, яка зосереджувалась на використанні відомого препарату для лікування токсичного накопичення білка під назвою "тау" в мозку. .
Зазвичай білки тау відіграють роль у стабілізації мікротрубочок. Це елементи аксонів, “стебла”, які зв’язують нейрони (клітини мозку) між собою і дозволяють їм спілкуватися.
Можна "думати про [білки тау] як про зв'язки на залізничних коліях, що утримують мікротрубочки", - пояснює доктор Косік.
Однак, можливо, в результаті мутації білки тау іноді помиляються, що означає, що вони стають липкими і погано розчиняються, «закупорюючи» зв’язки між клітинами мозку.
Ці зміни узгоджуються з розвитком форми деменції, яка називається «лобно-скронева деменція», яка впливає на скроневу та лобову частки мозку, що призводить до порушення емоційної виразності, поведінки та здатності приймати рішення.
“Пацієнти спочатку не виявляють дуже багато проблем із пам’яттю, якщо такі взагалі є. Вони, як правило, демонструють більше психічних проблем, часто з імпульсивними особистостями, у яких вони демонструють неадекватну поведінку », - зазначає д-р Косік.
Новий шлях терапії деменції
У поточному дослідженні команда доктора Косіка зібрала зразки клітин шкіри у осіб, які мали мутовані форми тау. Потім у лабораторії вчені перетворили ці зразки клітин у стовбурові клітини, а потім у нейрони, щоб вони могли простежити, які генетичні мутації можуть вплинути на тау.
Висновки, про які дослідники повідомляють у журналі Наука поступальної медицини, вказали, що три гени мали порушення регуляції тау-мутацій.
Однак з цих трьох генів команда зосередилася на одному - RASD2 - який рухає активністю енергетичних молекул, що називаються GTPases.
"Люди вже говорили про цей ген, як можливий причетний до хвороби Хантінгтона, яка є іншою нейродегенеративною хворобою", - пояснює доктор Косік, додаючи, що RASD2 та інший подібний ген, який називається РАН привернули велику увагу дослідників, оскільки вони, схоже, реагують на наркотики.
"Існують наркотики або потенційні наркотики або малі молекули, які можуть вплинути на рівень цього гена", - зазначає доктор Косік.
Під час навчання RASD2, дослідників заінтригувала GTPase під назвою RHES, яку цей ген кодує. Однак, хоча діяльність RHES як білка є звичайним напрямком досліджень, команда цікавилася іншими аспектами цієї GTPase.
"На чому ми зосередили свою увагу на тому, що цей білок і всі члени його сімейства дуже цікаво прикріплені до клітинної мембрани", - говорить доктор Косік.
Пояснює він, RHES прикріплюється до внутрішньої частини клітинних мембран за допомогою вуглецевого ланцюга, відомого як "фарнезилова група". Вчені називають процес прихильності "фарнезиляцією".
Робота з існуючим препаратом
"Існує фермент, що називається фарнезилтрансфераза, який приймає цей білок, RHES, і приєднує його до мембрани, і ми вирішили зосередитись на цій реакції", - говорить доктор Косік, визнаючи, що "[i] t був трохи стрибком до ідіть у напрямку ".
Минулі дослідження фарнезилтрансферази були зосереджені на порушенні фарнезилювання, припускаючи, що ця дія може допомогти в лікуванні ракових пухлин. Насправді, «виявляється, що препарати цієї категорії, які називаються інгібіторами фарнезилтрансферази, були протестовані на людях», - зазначає доктор Косік.
Він зазначає, що ці препарати є "безпечними", хоча "вони не працювали при раку". Чи можуть інгібітори фарнезилтрансферази працювати як лікування деменції? Це те, що мали намір визначити дослідники UC Santa Barbara.
Вони протестували препарат, який не дав результатів лікування раку - Лонафарніб - на мишачих моделях деменції, і ця спроба була багатообіцяючою. Миші, які демонстрували нестабільну поведінку через 10 тижнів, поводились нормально через 20 тижнів.
Скануючи мозок гризунів, вчені виявили, що препарат зупинив запалення та пошкодження тканин головного мозку. Це також значно зменшило кількість клубків тау - ці липкі накопичення насправді були майже відсутні в гіпокампі, області мозку, яка відіграє найважливішу роль у запам'ятовуванні пам'яті.
«Препарат дуже цікавий. Здається, це селективно впливає лише на форми тау, які схильні до утворення нейрофібрилярних клубків », - зазначає доктор Косік.
Перспективний, але наразі заборонений
Щоб переконатися, що Lonafarnib діяв, атакуючи фарнезильований RHES, дослідники розглянули інший набір мишачих моделей деменції, в яких вони активували ген, який блокує продукцію RHES.
У цьому випадку поведінка мишей покращилася так само, як і при лікуванні лонафарнібом, що доводить, що дія препарату на фарнезильований РЕЗ відповідає за його переваги.
«Це змушує нас починати думати, що хоча насправді препарат є загальним інгібітором фарнезилтрансферази, один із способів його дії насправді полягає в тому, що він спеціально націлений на фарнезилювання RHES. На щастя, інші гальмування фарнезилу, які він також робить, не токсичні ".
Доктор Кеннет Косік
Зараз науковці UC Санта-Барбара зацікавлені в проведенні своїх досліджень на наступний крок і в організації перших клінічних випробувань з добровольцями-людьми.
Першим кроком звідси, пояснює команда, було б забезпечити, щоб препарат міг проникнути в мозок людини і досягти своєї мети: фарнезильованого РЕЗ у нейронах.
Однак дослідники вже стикаються з основною перешкодою, оскільки виробники Lonafarnib в даний час тестують препарат на інше показання, а саме як лікування генетичного розладу, званого прогерія.
Таким чином, Lonafarnib заборонений, поки не прийдуть результати цього випробування, і препарат не отримає схвалення. "Це великий виклик", - зізнається доктор Косік.
