Дослідники знаходять нову комбінацію ліків для боротьби з раком
Дослідники виявили, що певна комбінація препаратів може мати більш значний ефект проти меланоми, різновиду раку, який зазвичай трапляється в шкірі, ніж інші ліки.
Згідно з останніми дослідженнями, одним з найкращих способів блокування меланоми є введення інгібіторів протеїнкінази, які перешкоджають дії певних спеціалізованих ферментів.
Основним мінусом лікування людей з цим видом раку інгібіторами протеїнкінази є те, що вони часто набувають стійкості до препаратів, роблячи їх неефективними.
Однак дослідники з Массачусетського технологічного інституту в Кембриджі вважають, що вони, можливо, знайшли спосіб посилити ефект інгібіторів протеїнкінази та запобігти стійкості до них.
Фахівці припускають, що поєднання інгібіторів протеїнкінази з препаратами рибонуклеази може покращити лікування меланоми.
Рибонуклеази можуть “розплутати” РНК, молекулу, яка допомагає кодувати та декодувати гени, а також регулювати експресію генів. Вони також встановили "щит" проти вірусної РНК, яка є генетичним матеріалом деяких агресивних вірусів.
"Ми виявили, що цей рибонуклеазний препарат може бути сприятливим у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для раку, і не тільки це, поєднання мало логічний сенс з точки зору основної біохімії", - пояснює професор Рональд Рейнс, старший автор нового дослідження.
Дослідники повідомляють про свої висновки у поточному випуску Молекулярна терапія раку журнал.
Придумуючи новий препарат
Професор Рейнс та дослідники, що працюють у його лабораторії, вивчали рибонуклеази близько 20 років з метою виробництва нового препарату проти раку.
У той же час дослідницька група також вивчала «інгібітор рибонуклеази», який є білком, що блокує рибонуклеази. Ці білки негативно впливають на клітини, якщо їх діяльність не обмежена.
Інгібітор рибонуклеази, зв’язаний з рибонуклеазою, мав період напіввиведення (вимірювання того, як довго речовина може підтримувати свою активність) щонайменше 3 місяці, пояснює професор Рейнс.
"Це означає, що, якщо рибонуклеаза вторгнеться в клітини, існує неймовірна система захисту", - додає він.
Щоб створити протипухлинний препарат рибонуклеази, який вони могли б протестувати під час випробувань, дослідники змінили рибонуклеазу, щоб її інгібітори менш щільно зв’язувались з нею, надаючи зв’язаним молекулам період напіввиведення всього кілька секунд.
Команда пояснює, що в клінічному дослідженні I фази препарат рибонуклеази успішно стабілізував рак приблизно у 20 відсотків учасників.
«Випадковий перетин двох стратегій»
У поточному дослідженні вчені вирішили розробити інгібітор рибонуклеази в клітинах людини, а не в Кишкова паличка (Кишкова паличка), який був підходом до цього моменту.
Дослідники виявили, що ця версія може встановити зв'язки, які були в 100 разів міцнішими, ніж інгібітори, що виробляються в Кишкова паличка, хоча білки були структурно ідентичними.
Коли вони вивчали, чому інгібітори рибонуклеази, що виробляються в клітинах людини, встановлюють такі тісні зв’язки, дослідники виявили, що вони мають додаткові фосфатні групи, які приєднуються за допомогою процесу, відомого як “фосфорилювання”, і який, здається, додає їм додаткової сили.
Більше того, фосфорилювання відбулося завдяки дії протеїнкіназ, які утворюють частину сигнального шляху, який називають «ERK», який також виявляється надмірно активним у багатьох ракових клітинах.
Два інгібітори протеїнкінази, що застосовуються при лікуванні меланоми - траметиніб та дабрафеніб - можуть перекрити цей шлях. Ці спостереження дозволили дослідникам знайти зв'язок між рибонуклеазами та протеїнкіназами, що припускає нову, подвійну лінію атаки проти раку.
"Це було випадковим перетином двох різних стратегій, тому що ми обгрунтували, що якщо ми зможемо використовувати ці препарати для стримування фосфорилювання інгібітора рибонуклеази, то ми можемо зробити рибонуклеази більш потужними при знищенні ракових клітин".
Професор Рональд Рейнс
Перспективний новий підхід
Випробовуючи цю гіпотезу в клітинах меланоми людини, дослідники виявили, що вони були на правильному шляху. Комбінація інгібіторів кінази та рибонуклеази була більш ефективною проти ракових клітин, і дослідники вводили їх у менших концентраціях.
Інгібітор кінази зупинив фосфорилювання рибонуклеази, одночасно полегшуючи її активність проти РНК, і роблячи її менш потенційно шкідливою для здоров'я клітин.
Врешті-решт, слідчі прагнуть перевірити цей підхід у хворих на рак людей, сподіваючись, що новий комбінований препарат запобіжить тому, щоб пухлини раку стали стійкими до лікування. Однак першим кроком буде перевірка комбінації на моделі миші.
Команда також генетично сконструювала групу мишей, які не продукують рибонуклеази. Вони прагнуть використовувати мишей для кращого розуміння того, як рибонуклеази природно працюють.
"Ми сподіваємось, що зможемо вивчити взаємозв'язки з деякими з багатьох фармацевтичних компаній, які розробляють інгібітори шляху ERK, об'єднатись і використовувати наш препарат рибонуклеази спільно з інгібіторами кінази", - говорить професор Рейнс.
