Лейкемія: Чи впливають гени на реакцію людей на терапію?
Гострий мієлоїдний лейкоз або рак, що вражає кістковий мозок, прогресує швидко. Його причини ще недостатньо вивчені. Поширеним методом лікування цього типу лейкемії є хіміотерапія, але деякі люди реагують на неї краще, ніж інші. Нове дослідження пояснює, чому це так.
Відповідно до недавнього дослідження - висновки якого зараз з’являються в журналі JCI Insight - хіміотерапевтичний підхід при гострому мієлоїдному лейкозі (ОМЛ) має коефіцієнт відповіді 40–70 відсотків.
Однак, «більше половини пацієнтів рецидивують протягом 3 років».
Що змушує деяких людей краще реагувати на лікування, і хто з меншою ймовірністю відчуває рецидив після терапії?
Автор першого дослідження, доктор Ірум Хан та його колеги з Університету Іллінойсу в Чикаго (UIC) повідомляють, що близько третини людей з діагнозом AML мають специфічний варіант гена, який називається NPM1, і саме ці люди мають кращу реакцію до лікування.
У своєму дослідженні вчені показують, як мутація NPM1 приносить користь людям з ОМЛ, і вони обговорюють, як їх результати можуть призвести до кращої та ефективнішої терапії цього стану.
Ключова генетична мутація
Як пояснюють дослідники, зв'язок між мутацією гена NPM1 та покращеними показниками відповіді вперше був виявлений дослідником UIC Андреєм Гартелем та його колегами в попередніх дослідженнях.
NPM1 кодує однойменний білок, який, у свою чергу, регулює активність і впливає на положення іншого білка, відомого як FOXM1. Зазвичай білок NPM1 утримує FOXM1 в ядрах клітин.
У ракових клітинах це дозволяє FOXM1 активувати певні онкогени або гени, які відіграють певну роль у зростанні раку, коли вони активні. Люди з дуже високим рівнем FOXM1 часто бачать гірші результати після лікування.
Однак у осіб зі специфічною мутацією гена NPM1 FOXM1 «виштовхується» з клітинного ядра - там, де він може впливати на активність гена - і в цитоплазму, забезпечуючи тим самим, що цей білок «ізольований» і не може взаємодіяти з онкогени.
Це означає, що люди з мутацією гена NPM1 краще реагують на хіміотерапію, а також мають кращі віддалені результати.
Завдяки цим результатам дослідники UIC висунули гіпотезу, що якщо вони зможуть націлити та заблокувати FOXM1 у людей з ОМЛ, які не мають корисного варіанту гена NPM1, вони могли б покращити реакцію цих людей на хіміотерапію.
Як один білок впливає на прогноз
У новому дослідженні Хан, Гартель та його колеги вирішили детальніше розглянути механізми білка NPM1 та FOXM1 у випадках AML. Спочатку вони зібрали та проаналізували зразки клітин кісткового мозку у 77 людей, у яких діагностовано цей стан.
Аналіз дослідників підтвердив, що наявність FOXM1 в ядрах клітин асоціюється з гіршою реакцією на хіміотерапію.
«Коли ми потім проаналізували медичну документацію пацієнтів, ми побачили, що ті, у кого FOXM1 присутній у ядрі їх ракових клітин, мали гірші результати лікування, вищі показники стійкості до хіміотерапії та нижчі показники виживання у порівнянні з пацієнтами без FOXM1, присутніх у ядрі . "
Доктор Ірум Хан
Вони також перевірили ці результати на мишачій моделі лейкемії, при цьому гризуни спроектовані для отримання більше FOXM1, що стимулюватиме розвиток цієї хвороби.
Коли цих мишей лікували цитарабіном, хіміотерапевтичним препаратом, який часто застосовується при терапії ОМЛ, дослідники помітили, що ці тварини реагували на лікування менше, ніж у контрольної групи гризунів з лейкемією, але з нормальним рівнем FOXM1.
"Наші результати свідчать про те, що надмірна експресія FOXM1 безпосередньо індукує хіміорезистентність [стійкість до хіміотерапії], що відповідає тому, що ми бачили в нашому аналізі рівнів FOXM1 пацієнтів та результатів лікування", - говорить Хан.
Пошук кращої терапії
Нарешті, дослідницька група використовувала експерименти in vitro на клітинах AML для перевірки ефективності нового препарату - іксазомібу, який в даний час використовується для лікування множинної мієломи, типу раку крові, при лікуванні мієлоїдного лейкозу.
Дослідники побачили, що іксазоміб демонструє перспективність, особливо оскільки блокує активність FOXM1 всередині клітин.
Крім того, коли Хан та його колеги лікували клітини AML як іксазомібом, так і хіміотерапевтичними препаратами, які зазвичай використовуються для лікування мієлоїдного лейкозу - наприклад, цитарабіну та антрациклінів - ракові клітини гинули набагато вищою швидкістю порівняно з тим, коли застосовували лише стандартну хіміотерапію.
«Іксазоміб, - пояснює Гартель, - викликав синергізовану хіміотерапевтичну відповідь при додаванні до стандартної хіміотерапії», додавши: «Ми вважаємо, що це спричинено іксазомібом, що пригнічує активність FOXM1».
У свою чергу, Хан підкреслює, що "[тут] справді є незадоволеною потребою у нових способах подолання стійкості до хіміотерапії, з якою часто стикаються пацієнти, які не мають такої корисної мутації".
Ось чому дослідники прагнуть і надалі перевіряти свою нову комбіновану лікарську стратегію, сподіваючись, що в майбутньому вони зможуть застосовувати її до осіб з ОМЛ та поганою реакцією на регулярне лікування.
«Препарати, що пригнічують FOXM1 у поєднанні зі стандартним лікуванням, наприклад, іксазоміб, повинні призводити до кращих результатів, - говорить Хан, - але для підтвердження цієї теорії в кінцевому підсумку знадобляться клінічні випробування».
