ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ ПРЕПАРАТ МОЖЕ ЛІКУВАТИ РАК, ЩО НЕ ПІДДАЄТЬСЯ ЛІКУВАННЮ

Багато видів раку важко піддаються лікуванню, оскільки вони поділяють дефектний шлях сигналізації клітин, на який дуже важко орієнтуватися. Чи може один новий експериментальний препарат на межі випробувань на людях стати вкрай необхідним проривом?

Новий експериментальний препарат може стати значним проривом у лікуванні раку.

Клітинний сигнальний шлях називається RAS / MAPK, і він впливає на багато функцій клітини, включаючи ріст, поділ та смерть. Приблизно половина всіх випадків раку - в ряді різних тканин - мають дефекти цього шляху.

Зараз дослідники з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF) та Revolution Medicines у місті Редвуд-Сіті, штат Каліфорнія, визначили новий підхід для націлювання на шлях RAS / MAPK, який також називають шляхом MAPK / ERK.

У навчальній роботі, яка зараз опублікована в журналі Клітинна біологія природи, вони описують, як експериментальний препарат ефективно «розв’язав» шлях із сигналами росту, що надходять у клітину.

З'єднання, яке вони називають RMC-4550, значно уповільнює прогресування раку в лабораторних клітинних лініях раку підшлункової залози, легенів, шкіри та товстої кишки, а також у пухлинах легенів людини, вирощених на мишах.

«RAS / MAPK, - каже старший автор дослідження д-р Тревер Г. Бівона, клінічний онколог з UCSF Health, - є одним з найважливіших шляхів передачі сигналів про рак, але дотепер більшість спроб розробити цільові препарати проти цього шляху закінчились невдача ".

Насправді пошук наркотиків, спрямованих на шлях, виявився настільки складним, що деякі вчені порівняли його з пошуком "Святого Грааля" лікування раку, зазначає він.

Ракова і клітинна сигналізація

Рак виникає, коли клітини аномально ростуть і утворюють масу, відому як пухлина. Пухлина може залишитися там, де вона почалася - тобто залишатися «in situ» - або вона може стати інвазивною і перерости в сусідні органи та тканини.

Клітини також можуть відірватися від первинної пухлини, мігрувати по кровоносних та лімфатичних судинах та встановити вторинні пухлини в інших частинах тіла. Цей процес називається метастазуванням. Клітини метастатичних пухлин мають ознаки первинної пухлини.

По мірі зростання пухлини порушують роботу здорових тканин та органів і врешті-решт загрожують їх здатності підтримувати життя.

Зміни в генах та фактори, що впливають на їх поведінку, зумовлюють складний процес раку. Деякі зміни «відображають сигнальні шляхи», які впливають на ріст, поділ, рухливість і долю клітин.

RAS / MAPK - це такий шлях, і він починається з сигналу "вгору", що надходить з-за меж комірки. Коли асоційований білок на поверхні клітини або рецептор виявляє сигнал, він ініціює внутрішній клітинний білок, який називається RAS.

Потім RAS активує низку молекулярних реакцій, які запускають інші білки, включаючи RAF, MEK та MAPK.

Шлях - це каскад молекулярних подій, які контролюють декілька генетичних процесів, що сприяють зростанню, включаючи і вимикаючи гени.

Поки це триває, інша група білків, що називається супресорами пухлини, тримає шлях у контролі, щоб зростання не вийшло з-під контролю. NF1 - такий білок.

Орієнтація на шлях RAS / MAPK

Раки, що залучають шлях RAS / MAPK, виникають, коли варіанти одного або декількох білків, що беруть участь, дестабілізують каскад молекулярних подій і призводять до того, що клітини виходять з-під контролю.

Ці варіанти, або "онкогенні зміни", зазначають автори, "сприяють зростанню широкого спектру ракових захворювань".

Не вдалося досягти великого успіху у розробці лікарських засобів, які спрямовані або на конкретні дефекти самого шляху RAS / MAPK, або на його подальші результати.

Деякі причини цього включають той факт, що дефекти важко запобігати наркотикам, і що рак швидко стає стійким до ліків, які працюють, і незабаром знаходять альтернативний шлях шляхом.

Деякий час вважалося, що схильні до раку дефекти RAS / MAPK стосуються одного або декількох білків, що сприяють занадто сильному зростанню.

Однак доктор Бівона пояснює, що нещодавно дослідники виявили, що причиною може бути те, що схильні до раку мутації роблять деякі білки в каскаді надмірно чутливими до сигналів росту. Він порівнює це з "збільшенням гучності" на всьому шляху.

Отже, він та його колеги замислювались, чи не може блокування шляху до його джерела бути кращою стратегією для зупинки зростання раку. Це те, що по суті довели їх дослідження.

Орієнтація на SHP2 «роз’єднує» шлях

Працюючи з Revolution Medicines, які частково фінансували дослідження та розробили експериментальний препарат, команда UCSF показала, що вони можуть зупинити ріст декількох видів раку, націлившись на фермент, який називається SHP2.

SHP2 - це «молекула лісів», яка відіграє ключову роль на початку шляху RAS / MAK. Це дозволяє рецепторному білку запускати RAS.

Блокування SHP2 фактично роз'єднує шлях із зовнішніми сигналами зростання.

Дослідники перевірили вплив RMC-4550 на десятки клітинних ліній раку за допомогою різних мутованих білків, які вважаються чутливими до зовнішніх сигналів росту. Сюди входять мутації BRAF класу 3, певні мутації KRAS та мутації, які виснажують супресор пухлини NF1.

Вони виявили, що клітини раку шкіри легенів, товстої кишки, підшлункової залози та меланоми, які несуть ці мутації, реагували на з'єднання. Це уповільнило ріст раку в цих клітинах, а в деяких випадках навіть вбило клітини.

Препарат зупинив або скоротив пухлини у мишей

Нарешті, вони протестували експериментальний препарат на пухлинах раку легенів людини, вирощених на мишах. Вони використовували п’ять різних моделей мишей недрібноклітинного раку легенів.

Кожен з раків легенів мав одну з мутацій, яку команда виявила в попередніх експериментах на клітинних лініях.

Результати показали, що сполука або зупинила ріст пухлини, або спричинила скорочення пухлин, при цьому тварини відчували «мінімальні побічні ефекти».

Пізніше цього року планується провести випробування на людях для перевірки ефективності та безпеки інгібітора SHP2 під назвою RMC-4630.