Чому у деяких антидепресанти зазнають невдачі?
Дослідження показали біологічне пояснення, чому деякі люди з депресією не реагують на клас антидепресантів, який зазвичай призначають лікарі. Це пов’язано з принциповими відмінностями в нервових клітинах, які виробляють і використовують серотонін.
Серотонін - це хімічна речовина, яка має великий вплив на почуття щастя та добробуту.
Вчені давно підозрюють, що порушення роботи мозкових ланцюгів серотоніну є ключовим фактором головного депресивного розладу. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) є значним класом лікарських засобів, які прагнуть усунути це порушення за рахунок підвищення рівня серотоніну в нервових з'єднаннях.
Однак з незрозумілих причин СІЗЗС не працюють приблизно у 30 відсотків людей з великою депресією. Тепер дослідники з Інституту біологічних досліджень Салка в Ла-Хойї, Каліфорнія, та клініки Мейо в Рочестері, штат Міннесота, можливо, розгадали таємницю.
A Молекулярна психіатрія У статті описується, як, вивчаючи клітини сотень людей з великою депресією, команда виявила відмінності, які могли б пояснити стійкість до СІЗЗС.
«Ці результати, - каже старший автор дослідження Фред Х. Гейдж, президент Інституту Солка, а також професор їх лабораторії генетики, - сприяють новому способу вивчення, розуміння та вирішення проблем депресії».
Він та його колеги вважають, що їхні результати також дають змогу зрозуміти інші психічні захворювання, які включають порушення роботи серотонінової системи мозку, такі як шизофренія та біполярний розлад.
Депресія та реакція нервових клітин на СІЗЗС
Депресія є основною причиною інвалідності, яка вражає будь-який вік і головним чином сприяє "глобальному тягарю хвороб", за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ). За оцінками агентства ООН, у всьому світі живе близько 300 мільйонів людей із цим широко поширеним психічним захворюванням.
У США Національний інститут охорони здоров’я (NIH) припускає, що в 2017 році близько 17,3 мільйона дорослих, або 7,1 відсотка всіх дорослих, повідомили, що мали “принаймні один великий депресивний епізод” за попередні 12 місяців.
Для недавнього дослідження вчені взяли клітини шкіри понад 800 людей з великою депресією і перетворили клітини на стовбурові клітини.
Потім вони спонукали стовбурові клітини дозріти до "серотонінергічних нейронів", які є нервовими клітинами, що складають схему мозку для виробництва та використання серотоніну.
Команда порівняла серотонінергічні нейрони "невідповідачів СІЗЗС" з нейронами "відповідей СІЗЗС". Невідповідачами були ті особи з депресією, симптоми яких не покращились, тоді як відповіді отримали ті, симптоми яких показали найбільш різке покращення лікування СІЗЗС.
У попередній роботі вчені продемонстрували, що клітини, які не реагували на СІЗЗС, мали більше рецепторів серотоніну, в результаті чого вони надмірно реагували на хімічний вісник.
Структурні відмінності нервових клітин
Нове дослідження досліджувало різні аспекти невідповідності СІЗЗС на клітинному рівні. Він не виявив відмінностей між клітинами, що відповідають на СІЗЗС, та клітинами, які не відповідають на відповідь, з точки зору біохімії серотоніну. Однак це виявило деякі фундаментальні структурні відмінності в клітинах.
Ці відмінності полягали у формі та зростанні невритів - або проекціях -, які несуть сигнали до нервових клітин та від них.
Розвиток нервової системи залежить від жорсткого контролю росту невритів. Порушення цього процесу, згідно з дослідженням 2018 року, може призвести до "розвитку та неврологічних розладів".
Команда виявила, що нервові клітини тих, хто не реагував на СІЗЗС, мали набагато довші неврити, ніж ті, що відповідали на СІЗЗС. Генетичний аналіз також виявив набагато слабку експресію генів PCDHA6 і PCDHA8 в клітинах, що не відповідають.
Ці два гени належать до сімейства протокадгеринів і відіграють ключову роль у зростанні та формуванні нервових клітин та мозкових ланцюгів.
Коли вони замовкли PCDHA6 і PCDHA8 у здорових серотонінергічних нейронах дослідники виявили, що вони також виросли незвично довгими невритами, як і нервові клітини невідповідачів СІЗЗС.
Наявність невритів неправильної довжини може порушити зв’язок у мозкових ланцюгах серотоніну, оскільки в деяких регіонах занадто багато трафіку, а в інших недостатньо. Це може пояснити, зазначає команда, чому інгібітори СІЗЗС іноді не лікують велику депресію.
«Цей документ, - підсумовує професор Гейдж, - разом із іншим, який ми нещодавно опублікували, не лише дає уявлення про це загальне лікування, але також передбачає, що інші препарати, такі як серотонінергічні антагоністи, можуть бути додатковими варіантами для деяких пацієнтів».
Зараз команда має намір детальніше розглянути роль двох генів протокадгерину у невідповідачів СІЗЗС.
"З кожним новим дослідженням ми наближаємось до більш повного розуміння складних нервових схем, що лежать в основі нервово-психічних захворювань, включаючи велику депресію".
Професор Фред Хейдж
