Вимкнення цього ферменту перевернуло преддіабет у мишей
Точне націлювання на хімію кераміду в організмі може призвести до розробки нових безпечних методів лікування діабету 2 типу, серцевих захворювань та інших обмінних станів.
Цю думку вчені зробили після того, як виявили, що вони можуть повернути переддіабет у мишей із ожирінням, замовчуючи фермент, відповідальний за завершальний етап виробництва кераміду.
Деактивуючи фермент, який називається дигідроцераміддесатураза 1 (DES1), знизив рівень цераміду в організмі, зазначають вони нещодавно Наука стаття про їх роботу.
Вимкнення DES1 також заважало мишам, які харчуються з високим вмістом жиру, розвивати жирову стійкість печінки та інсуліну. Ці дві умови є головними факторами ризику серцево-судинних захворювань та діабету.
DES1 контролює перетворення дигідроцераміду в церамід з невеликим хімічним зсувом двох атомів водню. Ця тонка зміна ефективно вводить "подвійний зв'язок у хребет" молекули ліпідів.
Попередні дослідження вже припускали, що зниження рівня кераміду може потенційно змінити метаболічні захворювання та діабет. Однак методи, які вони застосовували, призвели б до серйозних побічних ефектів.
«Кераміди як наступний холестерин»
Нове дослідження спрямовує дослідження у більш перспективний терапевтичний напрямок. Це припускає, що можна було б знизити рівень кераміду безпечним способом за допомогою невеликої, своєчасно налаштованої процедури виробництва кераміду.
«Наша робота, - говорить співстарший автор дослідження професор Скотт А. Саммерс, завідувач кафедри харчування та інтегративної фізіології Університету Юти в Солт-Лейк-Сіті, - показує, що кераміди відіграють важливу роль у метаболізмі.
"Ми думаємо про кераміди як про наступний холестерин", - додає він.
Вчені досі з’ясовують, як зниження керамідів впливає на організм. Однак існують докази, стверджує професор Саммерс, про зв'язок між керамідами та метаболічними захворюваннями.
Він каже, що деякі лікарі вже проводять тести на рівень кераміду як спосіб оцінки ризику людей для серцевих захворювань.
"Кераміди сприяють ліпотоксичності, яка лежить в основі діабету, стеатозу печінки [жирова печінка] та серцевих захворювань", - зазначають автори нового дослідження.
Якщо кераміди можуть бути причиною захворювання, яку мету вони служать в організмі? Дослідники досліджували це питання, оцінюючи вплив кераміду на метаболізм.
Керамід плюси і мінуси
У дослідженні DES1 та керамідів 2013 року професор Саммерс та його співавтори обговорили, як ожиріння може збільшити ризик метаболічних захворювань та як цераміди сприяють цьому.
Теорія полягає в тому, що у людей з ожирінням тканини організму отримують велику кількість ліпідів, які вони не можуть зберігати, і це призводить до накопичення "молекул, отриманих з жиру, які погіршують функцію тканин".
Професор Саммерс та його колеги виявили, що кераміди запускають низку процесів, що збільшують накопичення жиру в клітинах. Крім того, вони порушують здатність клітин отримувати енергію з цукру або глюкози.
Ліпіди також уповільнюють переробку жирних кислот. Вони роблять це двома способами: змушуючи печінку зберігати більше жирних кислот і зменшуючи спалювання жиру в тканинах.
Кераміди також мають інші функції. Одним з них є зміцнення клітинних стінок.
Тому професор Саммерс припускає, що оскільки збільшення накопичення жиру підвищує рівень кераміду, здається, що цераміди відіграють певну роль у захисті клітин від розриву під час достатку, коли організм збільшує запаси жиру.
Однак у випадку ожиріння, як видається, керамід виконує роль токсичного ліпіду.
Повні миші мали покращений метаболічний стан
В недавньому дослідженні дослідники знизили рівень цераміду у мишей, відключивши останній етап синтезу цераміду. Для цього вони генетично сконструювали мишей, у яких вони могли вимкнути ген DES1 у дорослих тварин.
Вони розробили два способи вимкнення DES1: глобально та вибірково. У глобальному підході вони замовчували DES1 у всьому тілі. При селективному підході вони вимикали фермент у селективних місцях, таких як печінка або жирові клітини.
Коли вони вимкнули DES1 для зниження рівня керамідів у мишей з надзвичайною ожирінням з резистентністю до інсуліну та жировою печінкою, вони виявили, що будь-який із підходів спрацював. Метаболічний стан здоров’я тварин покращився, хоча вони і страждали ожирінням.
Їх печінка позбавлялася від жиру, а реакції на інсулін та глюкозу були такими ж різкими, як у здорових, худорлявих мишей. Через 2 місяці спостереження тварини залишались у доброму здоров’ї.
Професор Саммерс пояснює, що, хоча миші не скидали жодної ваги, їх організм змінив спосіб переробки поживних речовин.
В іншому наборі експериментів група виявила, що зниження рівня цераміду перед тим, як мишей дотримуватися дієти з високим вмістом жиру, зупиняло тварин набирати вагу та розвивати резистентність до інсуліну.
"Ми визначили потенційну терапевтичну стратегію, яка є надзвичайно ефективною, і підкреслює, наскільки складні біологічні системи можуть глибоко впливати на незначні зміни в хімії".
Професор Скотт А. Саммерс
