Паркінсона: Чи може ця "відсутність посилання" бути причиною?
Зараз вчені виявили дефектний клітинний процес, який може бути спільним для різних форм паркінсонізму, і вони пропонують механізм, за допомогою якого він може призвести до захворювання.
У цьому процесі бере участь група ліпідів або молекул жиру, які називаються керамідами, які знаходяться в клітинних мембранах і відіграють важливу роль у їх функції та структурі.
Стаття, яка зараз опублікована в журналі Клітинний метаболізм описує, як команда - в Медичному коледжі Бейлора в Х'юстоні, штат Техас - зробила несподіване відкриття в моделі плодової мухи дефектного стану гена із симптомами, подібними до Паркінсона.
Попередні дослідження виявили гени та дефекти клітин, пов’язані з хворобою Паркінсона та іншими розладами мозку з подібними симптомами. Дослідники припускають, що кераміди є “відсутнім ланкою”, ніж пов’язує їх.
«Численні гени, - стверджує старший автор дослідження Гюго Дж. Беллен, професор молекулярної та людської генетики та неврології з Медичного коледжу Бейлора, - були пов’язані з хворобою Паркінсона або хворобами, подібними до Паркінсона; Тим не менше, все ще мало розуміння того, як ці гени спричиняють ці умови ".
Хвороба Паркінсона та паркінсонізм
Хвороба Паркінсона впливає на рух і з часом погіршиться. Його типові симптоми включають тремор, скутість м’язів і повільність. Він також може мати немоторні симптоми, такі як порушення сну, депресія, тривога та втома.
У всьому світі близько 10 мільйонів людей, які страждають на хворобу Паркінсона, приблизно 1 мільйон проживає в США.
Хоча хвороба здебільшого вражає після 50 років, існує така форма, яка називається ранньою появою Паркінсона, яка розвивається у молодих людей.
Хвороба розвивається через руйнування нервових клітин або нейронів у частині мозку, яка контролює рух. Клітини виробляють хімічну речовину, що називається дофаміном, яка несе повідомлення між мозком та рештою тіла, які важливі для контролю руху.
Паркінсонізм - загальний термін для станів, які викликають симптоми, подібні до симптомів Паркінсона, особливо повільність руху або брадикінезія, яка є «визначальною ознакою». Хвороба Паркінсона - найпоширеніша причина паркінсонізму.
Модель плодової мухи паркінсонізму
Дослідження розпочалося з досліджень людського гена PLA2GA6. Відомо, що мутації гена викликають паркінсонізм та інші розлади, пов’язані з втратою мозкової тканини.
Попередні дослідження показали, що ген містить інструкції щодо вироблення ферменту, який називається фосфоліпаза. Фермент діє на фосфоліпіди, групу жирів, як відомо, важливих компонентів нервової системи, але крім цього про них відомо не так багато.
Для вивчення наслідків PLA2GA6 в клітинах дослідники використовували модель паркінсонізму плодової мухи, яка виробляється за допомогою мовчання iPLA2-VIA, що є муховим еквівалентом людського гена.
Мухи, у яких не було гена, жили на третину довше, ніж звичайні мухи, і їх клітини мали подібні риси, як і клітини людини PLA2G6 мутації.
Дослідники також підтвердили, відповідно до попередніх досліджень, що молоді мутантні мухи були здоровими, але поступово розвивали нейродегенерацію в міру старіння.
Дефекти нервової системи
Вони також виявили, що відсутність гена мала ще два наслідки для мух: їм знадобилося більше часу, щоб відновитись від фізичних впливів, і вони також показали прогресуючі проблеми із зоровою реакцією. Обидва ефекти свідчать про дефіцит нервової системи.
Коли вони досліджували нейрони в очах мутантних мух за допомогою електронних мікроскопів, вчені виявили, що їх мембрани містять ненормальні «включення», або грудочки, яких немає у звичайних мух.
Вони також виявили кілька інших відхилень, включаючи неправильно сформовані мітохондрії та аномально великі лізосоми. Мітохондрії - це відділи всередині клітин, які виробляють енергію для клітини. Аномалії в мітохондріях часто виявляються при хворобі Паркінсона.
Лізосоми - це інший тип відсіків усередині клітин, які виконують роль центрів переробки зношених клітинних матеріалів, включаючи мембрани.
Розглядаючи ці результати разом, вони вказують на те, що " iPLA2-VIA ген важливий для підтримки належної структури і форми мембрани », - зазначає професор Беллен.
Дослідники припустили, що через iPLA2-VIA ген містить вказівки щодо виготовлення ферменту, який діє на фосфоліпіди, вони могли б знайти проблеми з фосфоліпідами у мух без гена. Потім це пояснювало б результати.
Роль керамідів
Однак, на їх подив, дослідники не знайшли того, що очікували. Фосфоліпіди у мутантних мух поводилися нормально.
Отже, вони звернули свою увагу на інші ліпіди, і саме тоді вони помітили аномально високий рівень керамідів у файлах, в яких не було iPLA2-VIA ген.
Потім вони дали деяку кількість мутантних мух, які блокують виробництво кераміду. Команда виявила, що в порівнянні з необробленими мутантними мухами у оброблених мутантних мух у клітинах був не тільки нижчий рівень керамідів, але вони також виявили зменшені симптоми нейродегенерації та кілька інших дефіцитів нервової системи. Їх клітини також мали менше відхилень у своїх лізосомах.
Подальше розслідування виявило, що проблема полягає у відновленні та переробці ліпідів у керамідах. Інший клітинний компонент, який називається ретромером, знаходить і витягує ліпіди перед тим, як вони потрапляють у лізосоми для переробки та направляють їх у мембрани. Якщо ліпіди не витягуються, вони в кінцевому підсумку переробляються, виробляючи більше кераміду.
Якщо ретромер не працює належним чином, рівень керамідів збільшиться, що спричинить жорсткість клітинних мембран. Це створює порочний цикл, який ще більше відключає ретромер, спричиняючи подальше підвищення рівня цераміду. Зрештою, це спричиняє нейродегенерацію.
Інші посилання та альфа-синуклеїн
В іншій частині дослідження команда підтвердила, що мутантні мухи мали нижчий рівень білків ретромерів, званих VPS35 і VPS26. У звичайних мух вони приєднуються до білка iPLA2-VIA і допомагають стабілізувати функцію ретромеру.
Подальші випробування показали, що поліпшення функції ретромеру призвело до зменшення дефектів, що спостерігались у мутантних плодових мух, у яких не було iPLA2-VIA ген. «Цікаво, - зазначає професор Беллен, - мутації в Vps35 також викликають хворобу Паркінсона ".
Дослідники повторили висновки з використанням лабораторно вирощених клітин мозку тварин. Вони також виявили, що високий рівень білка, який часто зустрічається в мозку при хворобі Паркінсона, який називається альфа-синуклеїном, також спричинює дисфункцію ретромерів, великі лізосоми та підвищує рівень цераміду.
Дослідники припускають, що їхні результати виявляють новий зв’язок між раніше не пов’язаними ознаками хвороби Паркінсона.
"Ми вважаємо, що наша робота важлива, оскільки вона вказує на потенційний механізм, що веде до паркінсонізму і, можливо, хвороби Паркінсона".
Професор Хьюго Дж. Беллен
