Рак: нова сполука підсилює хіміотерапію, запобігає стійкості до лікування
Можливо, дослідники знайшли спосіб зупинити ракові клітини від захисту від хіміотерапії. У новому дослідженні на мишах блокування шляху відновлення ДНК перешкоджало раковим клітинам виживати або ставати стійкими до лікування.
Грем Уокер, професор з біології Массачусетського технологічного інституту (MIT) в Кембриджі Американського товариства раку, є одним із старших авторів нової статті.
У своєму попередньому дослідженні професор Уокер вивчав процес відновлення ДНК, на який покладаються ракові клітини, щоб уникнути шкоди хіміотерапії. Цей процес називається синтезом транлезії (TLS).
Як пояснюють дослідники, здорові клітини можуть нормально відновлювати ДНК, точно видаляючи пошкодження ДНК.
Однак, коли клітини стають раковими, вони більше не можуть покладатися на цю нормальну систему відновлення. Натомість вони використовують TLS, який є менш точним.
Зокрема, TLS використовує спеціалізовані ДНК-полімерази TLS. Полімерази - це ферменти, здатні створювати копії ДНК. Нормальні ДНК-полімерази точно копіюють ДНК, але ДНК-полімерази TLS повторюють пошкоджену ДНК менш точно.
Чому хіміопрепарати потребують посилення
Цей "недосконалий" процес реплікації ДНК по суті призводить до мутацій, які роблять ракові клітини стійкими до майбутніх способів пошкодження ДНК.
"Оскільки ці ДНК-полімерази TLS дійсно схильні до помилок, вони несуть відповідальність за майже всю мутацію, спричинену такими ліками, як цисплатин", - пояснює автор старшого дослідження Майкл Хеманн, доцент біології в Массачусетському технологічному інституті.
Цисплатин є хіміотерапевтичним препаратом, який лікарі призначають для лікування різних форм раку, включаючи "рак сечового міхура, голови та шиї, легенів, яєчників та яєчок".
Це працює, втручаючись у відновлення ДНК, спричиняючи пошкодження ДНК і, зрештою, викликаючи загибель ракових клітин.
Однак ракові клітини часто стійкі до дії цисплатину. Препарат також має численні побічні ефекти, такі як «важкі проблеми з нирками, алергічні реакції, зниження [d] імунітету до інфекцій, шлунково-кишкові розлади, крововиливи та втрата слуху».
Ось чому в новому дослідженні вчені взяли за мету посилити силу цього препарату. "Дуже добре відомо, що за допомогою цих передових хіміотерапій, які ми використовуємо, якщо вони не виліковують вас, вони погіршують вас", - говорить Хеманн.
"Ми намагаємось зробити терапію кращою, і ми також хочемо зробити пухлину періодично чутливою до терапії при повторних дозах", - додає він.
Пей Чжоу, професор біохімії в Університеті Дьюка в Даремі, штат Північна Кароліна, і Цзіонг Хонг, професор хімії в Університеті Дьюка, також є старшими авторами нового дослідження, яке зараз з'являється в журналі Клітинка.
1 препарат з 10 000 підсилює цисплатин
Хеманн, професор Уокер та їх колеги почали з того, що звернулися до деяких попередніх досліджень, які вони провели майже десять років тому.
У той час вони опублікували два дослідження, які розбили механізми, що діють у системі TLS. Вони показали, що для того, щоб цисплатин працював, TLS повинен бути порушений.
Зокрема, вони виявили, що зменшення експресії TLS-полімерази Rev1 з використанням РНК-інтерференції зробило препарат цисплатин набагато ефективнішим у боротьбі з лімфомою та раком легенів на мишачих моделях, запобігаючи тому, щоб повторювані пухлини ставали стійкими до лікування.
У новому дослідженні вони продемонстрували приблизно 10 000 лікарських сполук, які можуть порушити процес TLS.
Нарешті вони знайшли препарат, який міцно зв’язується з Rev1 і зупиняє його взаємодію з іншими полімеразами та білками, необхідними для виникнення TLS.
Дослідники протестували цю сполуку в поєднанні з цисплатином у різних типах ракових клітин людини і виявили, що ця комбінація знищує набагато більше ракових клітин, ніж лише хімічний препарат.
Крім того, ракові клітини, які справді вижили, рідше утворювали нові мутації, які робили їх стійкими до лікування.
«Оскільки цей новий інгібітор [TLS] націлений на мутагенну здатність ракових клітин протистояти терапії, - пояснює співавтор дослідження та докторант MIT Німрат Чаттерджі, - він може потенційно вирішити проблему рецидиву раку, коли рак продовжує еволюціонувати з нових мутації і разом становлять головну проблему в лікуванні раку ".
З'єднання "збільшує знищення ракових клітин"
Далі вчені протестували комбінацію препаратів на мишачій моделі меланоми з раковими клітинами людини і побачили, що пухлини зменшуються набагато більше, коли вчені обробляють їх комбінацією препаратів, ніж лише цисплатином.
"Ця сполука збільшила знищення клітин цисплатином і запобігла мутагенезу, саме цього ми і очікували від блокування цього шляху".
Професор Грем Уокер
У майбутньому дослідники планують вивчити механізми, що зумовлюють ефекти цієї комбінації. Вони прагнуть розпочати тестування на людях.
"Це майбутня головна мета, визначити, в якому контексті ця комбінована терапія буде працювати особливо добре", - говорить Хеманн.
"Ми сподіваємось, що наше розуміння того, як вони працюють і коли вони працюють, збігатиметься з клінічним розвитком цих сполук, тому до того часу, коли вони будуть використані, ми зрозуміємо, кому [людям] їх слід давати . "
