Прорив: Дослідники фіксують ген Альцгеймера
Новаторські дослідження вперше показують, як найбільш відомий генетичний фактор ризику хвороби Альцгеймера викликає ознаки в клітинах мозку людини. Також вченим вдалося виправити ген і стерти його шкідливий вплив.
Комплексну роль гена аполіпопротеїну (APOE) у розвитку хвороби Альцгеймера широко вивчали.
Наприклад, дослідникам відомо, що наявність однієї копії варіанту гена APOE4 підвищує ризик розвитку Альцгеймера в два-три рази.
А наявність двох копій цього генетичного варіанту підвищує ризик у людей у 12 разів.
Зазвичай роль APOE полягає у наданні інструкцій щодо створення однойменного білка.
У поєднанні з жирами АПОЕ створює ліпопротеїни, які допомагають транспортувати та регулювати рівень холестерину в нашому кровотоці.
Однак версія гена E4, як видається, особливо шкідлива для мозку, і кілька досліджень показують, що цей генетичний варіант збільшує ризик токсичного амілоїду бета та накопичення тау.
Але чому це? Що робить варіант Е4 цього гена набагато шкідливішим за інші варіанти?
Дослідники з Інститутів Гладстона в Сан-Франциско, Каліфорнія, хотіли це з’ясувати. Їхні висновки щойно були опубліковані в журналі Природна медицина.
APOE4 досліджували в клітинах людини вперше
Більш конкретно, дослідники хотіли знайти та зрозуміти тонку, але вирішальну різницю між варіантами E3 та E4, яка робить ген APOE4 таким руйнівним.
Це питання, цікавились дослідники, що варіант E4, завдяки якому APOE3 втрачає деякі функції? Або це так, що більше APOE4 має токсичну дію?
Провідний слідчий д-р Ядонг Хуанг - професор неврології та патології в Університеті Каліфорнії в Сан-Франциско - пояснює важливість цього питання.
«Принципово важливо, - говорить він, - вирішити це питання, оскільки це змінює спосіб ставлення до проблеми. Якщо шкода завдана через втрату функції білка, ви хочете збільшити рівень білка, щоб доповнити ці функції ".
"Але якщо накопичення білка призводить до токсичної функції, ви хочете знизити вироблення білка, щоб заблокувати його згубний ефект".
Щоб з’ясувати це, дослідники змоделювали захворювання в клітинах людини, вперше дослідивши вплив APOE4 на клітини мозку людини. Доктор Хуанг пояснює, чому зміна моделі захворювання було саме по собі величезним кроком для досліджень Альцгеймера.
«Багато ліків, - пояснює він, - чудово працюють на мишачих моделях, але поки що всі вони зазнали невдачі в клінічних випробуваннях. Одне занепокоєння в цій галузі полягало в тому, наскільки погано ці моделі мишей насправді імітують захворювання людини ".
Про мишей та людей: Дослідження виявляє відмінності
Застосовуючи технологію стовбурових клітин до клітин шкіри людей із хворобою Альцгеймера, які мали дві копії гена APOE4, доктор Хуанг та його команда створили нейрони.
Дослідники також створили клітини мозку за допомогою клітин шкіри людей, які не хворіли на хворобу Альцгеймера і мали дві копії гена APOE3.
Вчені виявили, що в клітинах головного мозку людини білок APOE4 має "патогенну конформацію" - це означає, що він має ненормальну форму, яка заважає йому нормально функціонувати, що призводить до низки проблемних захворювань.
А саме, «нейрони, що експресують APOE4, мали більш високий рівень тау-фосфорилювання», - пишуть автори, «що не було пов’язано з підвищеною продукцією амілоїд-β-пептидів, і […] вони виявляли дегенерацію нейронів GABAergic».
Що важливо, вони також виявили, що "APOE4 збільшив вироблення [амілоїд-бета] у нейронах людини, але не в мишах".
"Існує важлива видова різниця у впливі APOE4 на амілоїд бета", - пояснює автор першого дослідження Ченчжун Ван.
«Збільшене вироблення амілоїду бета не спостерігається в нейронах мишей і потенційно може пояснити деякі розбіжності між мишами та людьми щодо ефективності наркотиків. Це буде дуже важливою інформацією для майбутньої розробки ліків ".
Ченчжун Ван
Виправлення дефектного гена
Далі доктор Хуанг та команда хотіли з’ясувати, чи причиною захворювання була втрата APOE3 чи накопичення APOE4.
Отже, вони порівняли нейрони, які не продукували ні білка E3, ні E4 білка, з клітинами, які до них додавали APOE4.
Перший продовжував поводитися нормально, тоді як додавання APOE4 призвело до патологій, подібних до хвороби Альцгеймера. Це підтвердило той факт, що саме наявність APOE4 є причиною захворювання.
На завершальному етапі доктор Хуанг та його команда шукали шляхи виправлення дефектного гена.З цією метою вони застосували раніше розроблений APOE4 «коректор структури».
У попередніх дослідженнях, проведених тим самим доктором Хуангом, так званий коректор структури було показано, що він змінює структуру APOE4 так, щоб вона виглядала і поводилась більше як неприступна APOE3.
Застосування цієї сполуки до нейронів людини APOE4 виправляло дефекти, тим самим усуваючи ознаки захворювання, відновлюючи нормальну функцію клітин і допомагаючи клітинам жити довше.
Дослідники роблять висновок:
«Лікування нейронів, що експресують APOE4, за допомогою коректора маломолекулярної структури покращило шкідливі ефекти, таким чином, показавши, що корекція патогенної конформації APOE4 є життєздатним терапевтичним підходом для пов’язаної з APOE4 [хвороби Альцгеймера]».
