Альцгеймера: Клітинний механізм виводить дефектний білок
Накопичення дефектних білків тау є важливою особливістю нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. Пошкоджені білки утворюють клубки, які порушують роботу мозку і вбивають нервові клітини або нейрони.
Зараз вчені виявили молекулу, яка відіграє життєво важливу роль у запобіганні накопиченню токсичного білка тау в мозку.
Молекула, яка має назву вакуолярного білка сортування 35 (VPS35), ідентифікує та видаляє дефектні білки тау з нейронів.
Використовуючи людські клітини, дослідники з Медичної школи Льюїса Каца (LKSOM) при Університеті Темпл у Філадельфії, Пенсильванія, показали, що вони можуть контролювати накопичення тау, змінюючи рівні VPS35.
Вони описують висновки в a Молекулярна психіатрія навчальна робота.
«Основна частина того, що робить VPS35, - каже старший автор дослідження проф. Доменіко Пратіко, директор Центру Альцгеймера в Темплі LKSOM, - це сортування та транспортування дисфункціональних білків до місць деградації».
Дослідник та його колеги також виявили, що вплив VPS35 на тау залежить від активності катепсину D, ферменту, який розщеплює білки в клітинах.
Нейрони, вразливі до дефектних білків
Правильне згортання білків необхідно для функціонування клітин. Якщо вони складаються неправильно, вони не працюють належним чином і можуть порушити життєво важливі процеси. Для захисту від цього клітини мають механізми очищення дефектних білків.
Тим не менше, накопичення дефектних білків відбувається. Нейрони особливо вразливі до неправильно складених відкладень білка завдяки своїй унікальній біології. Ця вразливість може пояснити, чому дефектне накопичення білка часто проявляється при нейродегенеративних захворюваннях.
Тау є одним з найпоширеніших білків, що утворюють токсичні відкладення в мозку. Вчені називають цей стан тауопатією.
Попередні дослідження вже підкреслювали, що проблеми з VPS35 виникають при хворобі Альцгеймера. Ці дослідження також показали, що люди з хворобою Альцгеймера мають менше VPS35 у мозку.
Однак до недавнього дослідження було незрозуміло, як VPS35 пов'язаний з накопиченням тау.
Професор Пратіко говорить, що він та його команда вирішили визначити, чи має VPS35 роль у очищенні дефектного тау в клітинах.
Зниження VPS35 збільшує відкладення тау
Для свого дослідження команда використовувала тканини мозку людей з прогресуючим над'ядерним паралічем (PSP) або хворобою Пікса. Вони обрали ці дві умови, оскільки їх токсичні відкладення білка походять лише з дефектного тау.
На відміну від цього, мозок людей із хворобою Альцгеймера схильний накопичувати відкладення двох дефектних білків: бета-амілоїду та тау.
Дослідники виявили, що рівень VPS35 був на 50% нижчим у зразках PSP та Picks, ніж у тканинах мозку людей, які не мали нейродегенеративного захворювання.
В експериментах на культивованих клітинах людини вони виявили, що вони можуть безпосередньо контролювати кількість накопичення тау, змінюючи рівні VPS35. Крім того, вони виявили, що ефект залежав від активності катепсину D.
Це перше дослідження, яке показало, що VPS35 відіграє роль у тауопатії.
Синаптичний зв’язок скоротився на 40–50%
Потім команда змінила рівень VPS35 у мишей з накопиченням тау в мозку. Вони показали, що зниження VPS35 погіршувало пам'ять та навчальні здібності тварин та погіршувало контроль руху.
Коли дослідники досліджували тканини мозку тварин, вони виявили, що зниження VPS35 порушило синапси в нейронах і значно погіршило їхню здатність до спілкування.
Тварини втратили близько 40–50% своєї «синаптичної зв’язку» в результаті зниження VPS35.
Команда припускає, що можна розробити препарат, який відновлює функцію VPS35 при нейродегенеративних захворюваннях. Вони вже планують дослідити цю можливість.
Професор Пратіко вважає, що націлювання на механізм замість ферменту може бути більш життєздатним підходом.
"Коли тау затримується в клітинах, це дуже погано для синапсів, місць зустрічі нейронів і обміну сигналами".
Проф. Доменіко Пратіко
